フェノバールでくる病になる？

くる病を誘発する可能性がある薬剤

ビタミンD3は、腸管からのCa、Pの吸収や、骨から血中へのCa動員、腎臓でのCa、Pの再吸収促進などにより、血清Ca、Pの恒常性を維持している。
ビタミンD３作用が低Ca、P血症になると、骨の石灰化が障害される可能性がある。

VD3の作用を低下させる薬剤として最も注意すべきなのが、PXR活性化作用があるバルビツール酸系やヒダントイン系、イミノスチルベン系の抗てんかん薬である。

バルビツール酸系のフェノバールの添付文書の副作用欄には、頻度不明の副作用として「クル病」と記載されており、以下のような注意書きがある。

連用によりあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常（血清アルカリフォスファターゼ値の上昇、血清カルシウム・無機リンの低下等）があらわれた場合には、減量又はビタミンDの投与等適切な処置を行うこと。

フェノバール以外の抗てんかん薬としては、アクセノン末、アレビアチン、クランポール、ヒダントール、プリミドンなどに「クル病」の記載がある。
新規抗てんかん薬にはみられない。

食物から摂取されたり皮膚で作られたVD3は、肝臓のCYP2R1による25位の水酸化を受けて25(OH)D3となり、次いで腎臓のCYP27B1による１α位の水酸化を受けて最終的に活性型VD3［１α、25(OH)2D3］となり、体内で生理作用を発揮している。

肝臓では、ブタを用いた実験で、バルビツール酸系の抗てんかん薬のフェノバルビタールが直接的に、あるいはPXRや構成的アンドロスタン受容体（CAR）を介して、肝臓のCYP27A1、CYP2D25の発現を抑制し、活性型VD3の生成量を減少させる可能性が指摘されている。

また、PXR活性化作用がある薬剤が肝臓のCYP3A4を誘導して25(OH)D3の代謝を促進する結果、活性型VD3の生成量が減少することも報告されている。
さらに、PXR活性化剤やバルプロ酸ナトリウムが、肝臓や小腸、あるいは腎臓のCYPを誘導することで、活性型VD3の不活化を促進することも示唆されている。

このように、抗てんかん薬は活性型VD３の産生や不活性化に関与する様々なCYPの発現に影響し、活性型VD３量を低下させることで、くる病や骨軟化症を誘発する可能性がある。

くる病や骨軟化症は、低P血症を引き起こす薬剤によっても誘発される。
PXR活性化作用がある抗てんかん薬とこれらの薬剤を併用すると、発症の可能性がさらに高まるため、注意が必要である。
Al含有製剤は消化管でのP吸収を阻害するほか、長期投与によりAl骨症を起こすなど様々な機序により骨軟化症を誘発する。
また、ヘプセラなどファンコニ症候群を誘発する薬剤や、ダイアモックスなどは、尿細管障害を引き起こしてPの再吸収を阻害する。

薬剤性くる病

くる病や骨軟化症は、かつては原因不明の疾患であったが、ビタミンDの摂取不足や日光照射不足が原因であることが明らかになって以来、これらを原因とした発症はまれになっている。

一方、現在でも臨床上問題となるのが、薬剤誘発性のくる病や骨軟化症である。特にプレグナンX受容体（PXR）活性化作用がある一部の抗てんかん薬による発症に、注意が必要である。

骨形成は、骨芽細胞が網目状になったⅠ型コラーゲンを中心とする非石灰化骨基質（類骨）を形成し、そこに石灰化が起こることで完了する。石灰化は、類骨に骨塩のCaやPよりなるヒドロキシアパタイトの結晶が沈着して起こる。
この石灰化が障害されると、小児ではくる病、成人では骨軟化症を発症する。

小児のくる病は、成長期に骨の石灰化障害が起こるために、骨の形成障害や変形（低身長、O脚、X脚、鳩胸など）を伴う。
一方、大人の骨軟化症は、骨痛、筋力低下などを主症状とし、骨折を引き起こす。