インスリンとインクレチンの違いは？

インクレチン

インクレチンとは、食事摂取に伴い消化管から分泌され、膵β細胞に作用してインスリン分泌を促進するホルモンの総称で、これまでにＧＩＰとＧＬＰ－１の２つのホルモンがインクレチンとして機能することが確認されている。

食物を摂取したという情報がインクレチンの分泌を介してすみやかに膵β細胞へと伝達され、インスリン分泌を刺激し、食後の血糖上昇を抑え、血糖をより一定に保つ役割を有している。

ＧＩＰとＧＬＰ－１は、β細胞内のｃ－ＡＭＰ濃度を上昇させることによりインスリン分泌を促進するが、そのためには細胞内のＣａ２＋濃度が上昇することが必要となる。

低血糖では細胞内Ｃａ２＋濃度は上昇せず血糖値の上昇に伴いＡＴＰ感受性Ｋ＋チャネルが閉鎖し、電位依存性Ｃａ２＋チャネルが開口して細胞内Ｃａ２＋濃度が上昇するため血中ブドウ糖濃度が低い場合には促進しないと考えられる。

そのため、低血糖のリスクが低く、安全に食後高血糖を是正することが可能なホルモンであるといわれる。

膵外分泌と膵内分泌

膵臓には、膵外分泌（消化酵素をつくり腸内に送出す）と膵内分泌（いろいろなホルモンを作り血液中に送出す）の２つの働きがあります。

インクレチンは食事摂取に伴い、消化管からの栄養物（糖質、脂質）の吸収に反応して腸管から分泌され、インスリン分泌を刺激する消化管ホルモンの総称であり、膵外分泌を刺激するセクレチンに対して、膵内分泌を刺激する意味で名づけられた。

インクレチン効果

ブドウ糖負荷時のインスリン分泌は、経口的にブドウ糖を投与した場合の方が、ブドウ糖を経静脈的に投与した場合よりも多い。

この現象をインクレチン効果と呼んでいる。

インクレチンを注射しても効かない？

インクレチンは蛋白質分解酵素のＤＰＰ－４によって速やかに分解され、血中濃度半減期は約２分といわれています。
ＧＬＰ－１そのものを投与して血中レベルを高くしても、ＧＬＰ－１投与中は血糖値は下がりますが、中止するとＧＬＰ－１はすぐに分解され、血糖値は上昇します。

ＧＩＰとＧＬＰ－１

ＧＩＰは十二指腸に局在するＫ細胞から分泌され、インクレチン作用以外にも栄養素を脂肪細胞に蓄積する作用や、骨芽細胞の機能を高め、骨へカルシウムを蓄積する作用が明らかになっている。

ＧＬＰ－１は、下部小腸（特に回腸）および結腸に存在するＬ細胞から分泌され、インクレチン作用のほかに膵α細胞のグルカゴン分泌抑制作用、中枢神経系での食欲抑制作用、胃排泄遅延作用、心保護作用などが明らかにされている。

これらの作用によりＧＬＰ－１シグナル増強は食欲抑制、体重減少にもつながる。

げっ歯類においては、ＧＩＰとＧＬＰ－１により膵β細胞量が増加することが多く報告されており、２型糖尿病患者においても、減少した膵β細胞量を増加させることでインスリン分泌能が回復する、もしくは膵β細胞の減少が抑制されるという可能性があるかもしれない。

分泌されたＧＩＰやＧＬＰ－１は、ＤＰＰ－４とよばれる蛋白分解酵素により数分以内に不活性化され、インクレチン作用を失った後に腎臓から排泄される。

	ＧＩＰ	ＧＬＰ－１
膵作用	血糖依存的インスリン分泌促進	血糖依存的インスリン分泌促進
		血糖依存的グルカゴン分泌抑制
膵外作用	脂肪細胞に作用し脂肪蓄積	消化管に作用し胃排泄抑制
		中枢神経に作用し食欲抑制

		GIP	GLP-1
膵作用	β細胞	・グルコース濃度依存性にインスリン分泌を促進 ・膵β細胞の保護作用（膵β作用の増殖促進、アポトーシス抑制）
	α細胞	・グルカゴン分泌促進	・グルカゴン分泌抑制
膵外作用		・脂肪細胞…脂肪蓄積 ・骨…カルシウム蓄積	・脳…食欲抑制、神経細胞保護 ・胃…胃排泄抑制 ・心臓…心筋細胞保護、左室機能改善 ・肝…グルコース取り込み増加、グルコース産生抑制

インスリン分泌促進薬とインクレチン関連薬

インクレチンはインスリン分泌を促進する。なのになぜ、低血糖になりにくいのか？という疑問。

SU剤や速効型インスリン分泌促進剤が膵β細胞膜上のSU受容体に結合すると、カリウムイオン（K+）チャネルが閉鎖し、カルシウムイオン（Ca２+）チャネルが開く。
その結果、細胞内にCa２+が流入し、その刺激でインスリン分泌が引き起こされる（惹起経路）。

インクレチン関連薬は、インクレチン受容体（GIP受容体、GLP-1受容体）への結合を介して、アデノシン三リン酸（ATP）から環状アデノシン-リン酸（サイクリックAMP：ｃAMP）を合成する。
細胞内のｃAMP濃度が上昇すると、インスリン分泌が増強される（増幅経路）。

つまり、インクレチンによる増幅経路は、グルコース代謝による惹起経路の上に成り立っており、インクレチン関連薬単剤では血糖依存的に効果を発揮し、低血糖をきたしにくい。

インクレチン関連薬と低血糖

インクレチンは血糖値が高くないと作用しないため、ＤＰＰ－４阻害薬の投与によって血中インクレチン濃度が高まっても、低血糖が起こりにくいと考えられています。
そのため、食事のタイミングとは関係なく服用可能とされています。

インクレチンは、栄養の摂取に伴って消化管機能から分泌される消化管ホルモンです。
インクレチンは膵β細胞からのインスリン分泌を促進するとともに、膵α細胞からのグルカゴン分泌を抑制することにより、血糖値を低下させます。

2型糖尿病患者では、インクレチン分泌を促し、血糖を低下させるという生理的なメカニズムをもっていることが知られています。
通常、膵β細胞において糖（グルコース）は細胞表面の糖輸送担体を介して細胞内に取り込まれ、代謝されます。
それが細胞内シグナルとして伝わり、インスリンが分泌されます（惹起経路）。

一方、インクレチンによる刺激は、細胞表面の受容体を介して細胞内に伝わり、cAMP濃度の増加を引き起こしてインスリン分泌を促します（増幅経路）。
しかし、このcAMPを介した経路がインスリン分泌を促すのは、Ca2＋濃度の上昇を介したシグナルが同時に存在するときのみ、つまりグルコース濃度応答性で、ある一定のグルコース濃度以下では起こらないことが示されています。
つまりインクレチン製剤は低血糖を起こしにくいというわけです。

インクレチン関連薬は日本人に合っている？

インクレチン関連薬は、膵β細胞の量と質の両面で有益な効果を示す可能性があり、ＧＬＰ－１受容体作動薬とＤＰＰ－４阻害薬では類似点と相違点があるものの、欧米人に比して膵β細胞が少ないとされる日本人糖尿病患者に対しては、より有効である可能性がある。

GLP-1アナログ製剤とGLP-1

ＧＬＰ－１はＤＰＰ－４により速やかに分解・失活することから、作用時間が短く、薬剤としての実用化に問題がありました。

リラグルチド（ビクトーザ）は、ＧＬＰ－１の３４位のリジンをアルギニンに置換し、２６位のリジンに脂肪酸を付加することで作用時間を長くし、１日１回の皮下注射でも有効血中濃度の維持を可能とした製剤です。

DPP-4

ＧＬＰ－１とＧＩＰの２つのホルモンがインクレチンとして機能することが確認されています。
ＧＬＰ－１とＧＩＰはタンパク分解酵素であるＤＰＰ－４によって速やかに分解され、失活します。

ＧＬＰ－１は、小腸上部の細胞から分泌され、膵β細胞でのインスリン分泌を促進するとともに、膵β細胞でのグルカゴン分泌を抑制し肝臓での糖新生を抑制します。
胃では胃運動抑制作用、中枢では食欲抑制作用を示します。