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パーキンソン病の原因はレビー小体?

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パーキンソン病もレビー小体型認知症もレビー小体病

レビー小体が関係する病気としては、パーキンソン病、レビー小体型認知症があります。

レビー小体とは、もともとパーキンソン病患者の脳の中の中脳と言われる部分にたまった異常な構造物のことをさします。
レビー小体型認知症の患者さんの脳では、これが認知機能を司る大脳皮質にも広く見られます。
パーキンソン病では、中脳黒質のドーパミン神経が変性脱落したところにレビー小体ができる。

その他、青斑核、迷走神経背側核、末梢の自律神経節にも好発する。
一方、レビー小体型認知症では、大脳皮質やマイネルト核にもレビー小体が広く見られる。

レビー小体とは?

レビー小体とは神経細胞の内部に見られる異常な円形状の構造物のことです。
レビー小体は、ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニン、アセチルコリンを分泌する神経細胞に好発するが、出現機序はよくわかっていません。

レビー小体は、パーキンソン病に特徴的なものと見なされていましたが、最近では、パーキンソン症状のない患者にもみられることがわかってきました。
特に、大脳皮質と呼ばれる部分にレビー小体が多数出現してくるものをレビー小体病と呼んでいます。

レビーとはドイツの神経学・神経病理学者で、このレビーが1912年にパーキンソン病の脳幹や間脳ではじめて特異な神経細胞内の封入体を報告し、それが後にレビー小体と名づけられた。

その後、1950年代になり、レビー小体はパーキンソン病に必須の病理所見でであることが明らかにされたが、その後長い間、レビー小体は大脳皮質にはほとんど出現しないと信じられていた。
ところが、1976年以降、レビー小体が大脳皮質にも多く出現し認知症を来すことが明らかにされ、それが1984年に「びまん性レビー小体病(DLBD)」と命名され、それを基礎として1996年にDLBという病名が提唱され、その診断基準も明らかにされた。

パーキンソン病患者の認知症

レビー小体型認知症(DLB)は1996年にはじめて国際的に承認された比較的新しい疾患である。

DLBという名称が出てわずか15年の間に国際的によく知られるようになり、いまや欧米でもわが国でもアルツハイマー病(AD)に次いで2番目に多い高齢者の認知症として、また血管性認知症として知られるようになった。
しかし、病状が多彩で、いまでもADやうつ病、統合失調症などと誤診されていることが少なくない。

また、ときにはパーキンソン症状(手足の振戦、筋肉のこわばり、動作緩慢、前屈姿勢、小股歩行など)が先行して、後に認知症が加わることがあり、これは「認知症を伴うパーキンソン病」(PDD)とよばれるが、このPDDはDLBと同じものであることも知られている。

レビー小体型認知症の診断

診断のポイントは、認知症が目立つ前から特有な幻視やそれに基づく妄想や行動異常が出現することが多いという点である。

人や小動物がいると訴えるが、もちろん他の人には見えない。
「知らない人が何人か家の中にいる」、「子どもが何人か家の中で遊んでいる」、「女の人がベッドに寝ている」、「猫がどこからか入ってきて座敷にいる」、「ご飯の中に黒い虫がいっぱいいる」などと訴える。

ときには、怖がったり、被害的になったり、被害妄想や嫉妬妄想などにつながることもある。
幻視だけでなく、幻聴や体感幻覚が加わることもある。

さらに、日により時により、頭がはっきりしているときと、ぼーっとしているときが目立つことも少なくない(認知機能の変動)。
また、これらの症状に遅れてパーキンソン症状が現れることも少なくないが、パーキンソン症状が先行してパーキンソン病と診断されていることもある。

この場合には、間もなく幻視が加わり、さらに認知症が加わることが多い。
睡眠中に大きいな声で叫んだり怒鳴ったりする寝言や布団の上で暴れたりする異常な行動がみられることも多い(REM睡眠行動障害(RBD))。

このRBDは上記のDLBの症状が出現する何年も前からみられることも少なくない。
うつ状態が先行することもあり、うつ病と診断されていることもよくある。

アリセプトはレビー小体型認知症にも効く?

2014年9月、アリセプトにレビー小体型認知症の適応が追加になりました。
そもそもレビー小体型認知症という病気のことをよくわかっていませんが、簡単に言うとアルツハイマーとパーキンソン病の中間のような病気というイメージ。

アリセプトの用法をみると、

アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制
通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1~2週間後に5mgに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により適宜減量する。

レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制
通常、成人にはドネペジル塩酸塩として1日1回3mgから開始し、1~2週間後に5mgに増量し、経口投与する。5mgで4週間以上経過後、10mgに増量する。なお、症状により5mgまで減量できる。

レビー小体型認知症には低用量のアリセプトで効くような話があったような気がしますが。逆に10mgまで増量するのが基本ってことで、アルツハイマーよりも高用量。減量も5mgまでという制限があるし。よくわかりません。

レビー小体型認知症にアリセプト?

レビー小体型認知症の治療には、薬物療法と非薬物療法があります。

患者は認知機能の動揺や視覚認知障害から、不安が強く、抑うつ的となりやすいうえに、パーキンソニズムによりADL(日常生活動作)も障害されます。

よって、患者の安全面に配慮するとともに、支持的に接して安心感を持たせることが必要です。

薬物療法では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬であるドネペジル(アリセプト)がその有効性と比較的安全性が高いことから用いられています。
この薬はレビー小体型認知症に対しては、アルツハイマー病以上に効きますが、中には効かない人、あるいは使っているうちに効かなくなるケースもあります。

また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の使用により精神症状を悪化させる可能性や、ドパミンの相対的な低下から錐体外路症状を増悪させる可能性があることから、精神症状の顕著な急性期には注意して使用することが必要です。

低用量アリセプトがレビー小体型認知症に有効?

レビー小体型認知症は一般に薬剤過敏性が高く、処方される治療薬の種類はアルツハイマー型認知症と大きく変わらないが、いずれも低用量で投与すべきなのが特徴。
レビー小体型認知症の特有の症状としてパーキンソニズムがあり、その治療のためにレボドパやドパミンアゴニストなどが用いられることも多い。

よく知られている処方としてはドネペジル低用量(0.5~3mg)があり、2週間以上3mgの処方が続いている場合は、レビー小体型認知症の患者である可能性も念頭に置く。
また査定を避けるため、3mg錠だけでなく、5mg錠を半分に割って倍の日数で調剤するよう医師が指示するケースも(5mg×14日分→2.5mg×28日分など)。

パーキンソン症状のあるレビー小体型認知症患者にアリセプトは使えない?

パーキンソン病患者はレビー小体型認知症を合併することが多い。
パーキンソン病には抗コリン薬が使われ、レビー小体型認知症にはコリンエステラーゼ阻害薬が使われる。相反する作用の薬だ。

レビー小体型認知症なのですが、アリセプトとパーキンソン病の薬が相反するため、アリセプトが出せないよ言われました。認知症を進行させないためには、アリセプトは飲んだ方がよいですか。国立長寿医療研究センター

どちらを選ぶか?

QOLを落としているのが、主に認知機能低下なのか,それともパーキンソン症状なのかをよく見極め,お薬を飲むかどうかを決めるのが良い、という結論。
メマリーを使うのが良いんじゃないかと思うけど、レビー小体型認知症の適応がないので却下。

メマリーがパーキンソン病に効く?

メマンチンは、ドパミン遊離促進作用を主作用としたパーキンソン症候群治療薬として開発が開始されましたが、その後、ドパミン遊離促進作用を示す濃度の約100分の1の濃度でグルタミン酸神経系のNMDA受容体チャネルの阻害作用が見出されたことから、アルツハイマー型認知症の治療薬として研究開発が進められました。

一時的に認知機能をよくするといった作用は弱いですが、神経細胞を保護することが効果の主体です。
このため、中等度から高度アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行を抑制する治療薬として有効です。

抗認知症薬とパーキンソン病

認知症は脳内のアセチルコリンが減少、パーキンソン病は脳内のアセチルコリンが増加と逆の病態。
そのため、認知症に使われる抗コリンエステラーゼ薬と、パーキンソン病に使われる抗コリン薬は逆の働き。

なので、アリセプトなどのコリンエステラーゼ阻害薬を飲むと、パーキンソン症状が悪化する可能性がある。

一方、同じ認知症治療薬のメマリーはNMDA受容体拮抗薬で、添付文書の相互作用の項目に、

ドパミン作動薬 レボドパ等
臨床症状・措置方法 ドパミン作動薬の作用を増強させるおそれがある。
機序・危険因子 本剤のNMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)受容体拮抗作用が、ドパミン遊離を促進させる可能性がある。

という記載がある。
シンメトレルみたいなドパミン遊離促進作用があるわけだ。

パーキンソン病を合併している認知症患者には、メマリーのほうが使いやすいのかなあ、とか思う。

メマリー

メマリーはNMDA受容体拮抗を作用機序とする中等度及び高度アルツハイマー型認知症治療剤である。
名前の由来:一般名であるメマンチンを尊重して“メマ”で始まる第一三共株式会社で保有している短い名前の中から選択した。

【メマリーの作用機序】
①神経細胞保護作用
メマリーは、NMDA受容体拮抗作用により細胞内への過剰なCa2+流入を抑制し、神経細胞を保護します。
②記憶・学習機能障害抑制作用
メマリーは、NMDA受容体拮抗作用によりシナプティックノイズを抑制します。
記憶を形成する一過性の高濃度のグルタミン酸が遊離されると、メマリーはNMDA受容体から速やかに解離するため、神経伝達シグナルが伝わり、記憶・学習機能障害を抑制します。

メマンチンはNMDA受容体拮抗作用を有する薬剤、唯一AChE阻害剤ではないAD治療薬です。
グルタミン酸は興奮性神経伝達物質であり、その受容体の1つであるNMDA受容体は、大脳皮質や海馬に高濃度に存在しています。
しかしADではグルタミン酸の取り込み機能が低下しており、脳脊髄液の中のグルタミン酸濃度が上昇していることが知られています。

さらに、ADの悪化に伴って脳脊髄液の中のグルタミン酸濃度が上昇する症例があることも報告されています。
これらの知見からADの記憶障害には、アセチルコリン系の異常に加えてグルタミン酸作動性ニューロンの機能低下やNMDA受容体の減少も関与していると考えられています。

この考え方に基づくと、ADにおける記憶障害を防ぐためにはNMDA受容体を刺激する方がよいと思われますが、一方では、ADにおける神経細胞脱落にはグルタミン酸の神経興奮毒性が関与していると考えられています。
そこで、NMDA受容体に拮抗する薬剤には、進行性の神経変性疾患に見られる神経細胞の脱落を抑制する可能性が期待されるのです。
メマンチンはNMDAに対する低親和性の非競合的アンタゴニストのため、生理的な神経興奮時に生じる一過性の高濃度グルタミン酸遊離に対しては受容体から離れるので、正常な神経伝達やシナプス可逆性(学習記憶のモデルと考えられる長期増強:LTP)形成や学習記憶には影響しませんが、持続的で比較的低濃度のグルタミン酸による神経細胞障害に対しては保護作用を発揮すると考えられています。
そこで、AChE阻害剤とは作用機序の異なるAD治療薬として期待されているのです。

レビー小体型認知症の治療

コリンエステラーゼ(ChE)阻害薬はアルツハイマー型認知症(AD)よりもレビー小体型認知症(DLB)において効果的であることが明らかになり、ChE阻害薬がDLBに使用され、その効果が多く報告されている。

日本では1999年以降ドネペジルしか使用できなかったが、最近では同じChE阻害薬のガランタミンとリバスチグミンが使用可能になった。

しかし、これらはADの薬であり、DLBには適応外使用であるので充分な説明と同意のもとで使用しなければならない。

なお、非薬物療治療として、認知症一般に行われている回想法、レクリエーションなどの脳の活性化を併用すると、より効果的である。

レビー小体型認知症のパーキンソン症状の治療

DLBではパーキンソン症状で始まる例も少なくなく、パーキンソン病の治療指針に従ってレボドパなどを使用する。

パーキンソン症状が後発する場合にも同じであるが、レボドパによる精神症状の悪化が危惧されることもある。

しかし、実際には高齢のDLB例に少量のレボドパが投与されても精神症状が悪化したという報告は少ないので、それほど気にすることはない。

なお、抗コリン薬は原則として使用するべきではない。

レビー小体型認知症の周辺症状の治療

まず非薬物療法が重要である。

環境の調整やケアの工夫により周辺症状(認知症の行動・心理症状;BPSD)が改善することも少なくない。

デイサービスへの参加も有用で、パーキンソン症状がある場合にはそのリハビリテーションも大切である。

DLBでは認知症はあるものの、早い時期には記憶の障害がADよりも軽く、その点を注意するべきである。

BPSDに対してもドネペジルやその他のガランタミン、リバスチグミン、メマンチンも効果的であることが知られている。

また、漢方薬の抑肝散が副作用も少なく、効果的であることが知られている。

DLBでは、しばしば従来の抗精神病薬に過敏に反応し、症状が悪化することが知られている。

したがって、BPSDに対して従来の定型抗精神病薬の使用は避けるべきである。

最近では、少量の、錐体外路症状が出にくい非定型抗精神病薬が用いられている。

これらも健康保険の適応外であり、家族の同意のもとに使用されなければならない。

レビー小体型認知症の介護のポイント

・記憶障害はADより軽いことを認識するべきである
・一時的な気休めやごまかしは避ける
・幻視や妄想を一方的に否定しない
・よく話を聞き受容し、安心を与えるようにする
・パーキンソン症状に対する介護も大切:転倒に注意、運動指導
・認知の変動が多いことに注意
・抗精神病薬を安易に投与しない

幻視への対応
・訴えを受け止める(本人には見えるので一方的に否定しない)
・相手の感覚世界に合わせる
・嫌な物が見える場合には、追っ払ったり、取り払ったりするようにするのもよい
・照明の調整:電気をつける、居室内外の照度を合わせる
・幻視を誘発しているもの(飾り・しみなど)を取り除く

抑うつへの対応
・DLBの前駆期やごく初期には約40%でうつ病の症状が出現する
・うつ病と誤診されることも多い
・本人にさからわず、安心できる場や人間関係の確保に配慮する
・生活場面で何らかの役割をもたせ、何かに参加しているという安心感を持たせる
・声かけを増やし、なるべき考えさせないような会話を心がける

自律神経系への対応
・DLBでは自律神経障害が起こりやすいことに注意
・室内の適切な温度・湿度などへの配慮
・居室内外の温度差を5度以上にしない
・季節ごとの気温・湿度に合わせて空調・寝具などの組み合わせを配慮する
・四肢などの局所的な冷感を訴える場合には、就寝前に足浴したり、暖房器具の使用を配慮
・室内の適切な照度は160ルックス程度
・嗅覚障害があることが多いので、匂いが好みが変わったり、味覚が変わることがある
・偏食にも配慮を
・嚥下障害が起こりやすく、誤嚥に注意

レビー小体型認知症とアルツハイマー病の違いは?

いったん獲得した年齢相応の知能が何らかの原因で低下した状態を認知症といいます。

アルツハイマー病、脳血管障害、レビー小体型認知症が代表的な原因疾患です。

レビー小体型認知症

レビー小体型認知症は、アルツハイマー病に次いで頻度が高い老年期の変性性認知症です。
病理学的には、大脳皮質を含む広範な中枢神経系の神経細胞脱落とレビー小体の出現を特徴とします。
中心症状は、注意や覚せいレベルの変動を伴う認知障害、鮮明で繰り返し現れる幻視、パーキンソニズムです。

支持的症状として、抗精神病薬への過敏性、妄想、一過性意識障害、失神、繰り返す転倒、抑うつ状態などがみられます。
認知機能の低下よりも先行して、レム睡眠行動障害(夜間睡眠時に悪夢を伴う大声や体動を示す病態)が極めて高い頻度で起きるとの報告もあります。

レビー小体型認知症の脳をMRIで検査すると、海馬の萎縮はアルツハイマー病に比べ軽度とされていますが、脳SPECTやPETなどの機能画像では、後部帯状回や側頭・頭頂連合野などアルツハイマー病と共通する部位に加え、後頭葉の血流低下や糖代謝低下が多くみられます。

後頭葉には視覚野があるので、この部分の血流が悪くなることがおそらく幻視に関係していると予想されています。
このほか、レビー小体型認知症ではMIBG心筋シンチグラム取り込み低下がみられ、アルツハイマー病などレビー小体を伴わない疾患との鑑別に役立ちます。

心臓交感神経の解剖を行い、交感神経を染色して調べてみると、レビー小体を伴う疾患では脱神経が先に始まっており、その後交感神経節の障害さらに中枢神経の障害が起こると推定する報告があります。

一方、アルツハイマー病の脳における神経細胞の変性は、内嗅皮質・海馬などの側頭葉内側から始まり、進行とともに側頭頭頂連合野に広がり、そして前頭連合野に進行します。

したがって、まず海馬や海馬傍回の機能である記憶障害が最初に出現し、その後視空間認知・構成障害などが出現します。
アルツハイマー病の脳には、アミロイドβタンパクの蓄積する老人斑と神経原線維変化がみられ、脳SPECTでは側頭葉の血流低下がみられます。

中核症状の違い

一口に中核症状といっても、現れる症状は認知症の種類によって異なります。
アルツハイマー病(AD)の特徴的な中核症状は近時記憶(3~4分程度情報を記憶する能力)の障害やエピソード記憶(過去の出来事の記憶)の障害です。
進行するにつれて、これらの記憶障害だけでなく、失語(言語機能障害)、失認(対象物を認知できない障害)、失行(習熟した動作ができなくなる障害)、遂行機能障害(計画を立てて行動する能力の障害)もみられるようになります。
血管性認知症(VaD)は、障害を受けた脳の部位に基づく認知機能が障害されるのが特徴で、徐々に症状が進行するアルツハイマー病とは異なり、一進一退を繰り返しながら段階的に進行します。

レビー小体型認知症(DLB)の中核症状はアルツハイマー病と類似していますが、日によって認知機能が良好である場合と、悪化する場合があり、障害の程度が何らかの要因によって変動しやすいのが特徴です。
前頭側頭型認知症(FTD)は、前頭葉がかかわる遂行機能や側頭葉がかかわる言語機能が障害されることを特徴とする疾患で、記憶障害はさほど障害されません。

参考書籍:薬効力 ―72の分子標的と薬の作用―、調剤と情報2012.2、日経DI2014.3

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妊娠時に注意すべき薬剤は?

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薬剤師

高血圧の薬剤のうち、妊娠時に用いられないものはどれか。
A. カンデサルタン シレキセチル(ブロプレス)
B. ヒドララジン(アプレゾリン)
C. メチルドパ(アルドメット)
D. ラベタロール(トランデート)

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生息地:雪国
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