2016年10月1日土曜更新.3,267記事.5,316,431文字.

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ゼローダとTS1の違いは?

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ゼローダはマスクドコンパウンド?

ゼローダは「マスクドコンパウンド」と呼ばれる薬剤です。プロドラッグとマスクドコンパウンドの意味合いの違いはよくわかりませんが。

5FUは、投与後80〜85%が肝臓でジヒドロピリミジンデヒドロキナーゼ(DPD)によりフルオロβアラニン(FBAL)に速やかに異化・代謝され、単回静注時の半減期は10〜20分と短く、急速静注よりも持続点滴の方が有効性、安全性が高いとされている。
経口製剤の場合は、効果の増強と骨髄や消化管粘膜などへの毒性を回避するために、DPDによる速やかな分解を抑えて、がん組織で特異的に高い濃度を持続させ、他の臓器への分布を減少させることを目的に、さまざまな改良が試みられている。

現在、経口のフッ化ピリミジン系抗がん薬には、5FU、カペシタビンのほか、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムの7剤がある。
このうち、カペシタビン、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジンはいずれも5FUの誘導体で、そのプロドラッグ、マスクドコンパウンドとなっている。

テガフールは一番初めに開発されたマスクドコンパウンドで、吸収後、主としてCYP2A6により徐々に5FUに変換される。
カルモフールは吸収後、側鎖が酸化された4種の中間代謝物となり、その後、自然分解により非酵素的に5FUとなる。

ドキシフルリジンは、フルオロウリジンのリボース5位のエタノール基がメチル基となった5’−デオキシ−5フルオロウリジン(5’−DFUR)で、ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ(PyNPase)により、5FUに分解される。
PynPaseは、特に腫瘍組織で高い活性を有するため、特異的に高い5FU濃度が腫瘍組織で維持できるとされている。

カペシタビンは、5’−DFURをさらにプロドラッグ化したともいえる薬剤で、5’−DFURのフルオロウリジンの部分がシチジンに置き換わった5’−デオキシ−5フルオロシチジン(5’−DFCR)に、ペンタン酸(吉草酸)がエステル結合した構造となっている。
未変化体のまま吸収され、肝臓でカルボキシルエステラーゼにより5’−DFCRとなり、次いで肝臓や腫瘍組織に存在するシチジンデアミナーゼによりシチジン部分がウリジンに変換されて5’−DFURとなり、これが腫瘍組織に高い活性を持つPyNPaseにより5FUに変換されて作用を発現する。

一方、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムはテガフールにDPD阻害薬を配合することで、5FUの速やかな分解を抑え、血中や腫瘍組織での濃度を維持することを目的としている。
テガフール・ウラシルは、テガフールとウラシルを1:4の比率で配合した製剤で、ウラシルのDPDに対する競合的阻害により、5FU濃度が維持される。
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムはテガフールに、DPDを選択的に拮抗阻害するギメラシルを配合し、さらに消化管組織に分布し、テガフールから生成された5FUのリン酸化を選択的に阻害するオテラシルを配合した製剤で、テガフール投与量の減量も図られている。

ゼローダは5FUのプロドラッグ

カペシタビンは日本で開発されたフッ化ピリミジン系抗がん薬で、フルオロウラシル(5-FU)のプロドラッグです。

未変化体のまま吸収され、肝臓でカルボキシルエステラーゼ、次いで肝臓や腫瘍組織に存在するシチジンデアミナーゼにより代謝されて5’-デオキシ-5フルオロウリジン(5’-DFUR)となり、これが腫瘍組織に高い活性をもつピリミジンヌクレオチドホスホリパーゼ(PyNPase、ヒトの場合はチミジンホスホリラーゼ:TP)により5-FUに変換されて作用を発現します。

5-FUになるまでに3段階の過程があり、他のフッ化ピリミジン系抗がん薬に比べて、骨髄や消化管では活性体になりにくく、腫瘍組織で高濃度の5-FUを供給することが可能となり、毒性軽減と抗腫瘍作用の増強がより期待できるとされています。

ゼローダの特徴

腸管障害軽減を目的とした5’-DFURのプロドラッグ。
消化器癌・乳癌に有効。
消化管障害・骨髄抑制軽く、皮膚障害(手足症候群)が問題。

乳がん、胃がん、大腸がんなどに有効。
大腸がん(結腸ガン) では術後補助化学療法と称して再発予防目的にも用います。
A法、B法、C法の3種の投与方法があります。
大腸がんの治療ではオキサリプラチンとの併用療法(XELOX療法) など。
2週間もしくは3週間服薬し、その後1週間休薬し、これを1コースとします。
特徴的な副作用は「手足症候群」で、手足のしびれやピリピリ感、発赤などの皮膚症状が特徴的です。

5-FUの特徴

フッ化ピリミジン系。
チミジン合成酵素抑制によるDNA合成阻害。
静注が基本。
単独、併用で消化器癌を始め各種悪性腫瘍に使用。

テガフールはフルオロウラシル(5-FU) のプロドラッグです。
ギメラシルは、フルオロウラシル分解抑制薬であり、オテラシルは、フルオロウラシルによる肖腸の剛作川を軽減します。
胃がん、大腸がん、円がんの術後補助化学療法のほか、肺がんや乳がんにも適応を拡大しました。
通常28日間服薬、その後14日休薬しますが、他の方法もあります。
投与中止後は過度の骨髄抑制を来たさないよう、他のフッ化ピリミジン系(フルオロウラシル系)抗がん剤あるいは抗真菌剤フルシトシンの投与を行う場合は少なくとも7日以上の間隔をあけます。
上記薬剤の投与中止後に本剤を投与する場合も間隔をあけます。

参考書籍;調剤と情報2010.2

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