子宮筋腫にはＧｎＲＨアゴニスト？それともアンタゴニスト？

GnRHアゴニストとアンタゴニストの違い─子宮筋腫に対する薬物療法の進化と選択肢

子宮筋腫は、30～40代の女性に多く見られる良性の腫瘍で、過多月経や貧血、下腹部痛、不妊など、QOLを大きく左右する症状を引き起こします。その治療法の一つとして、ホルモン療法が古くから用いられてきました。中でも、GnRHアゴニストやアンタゴニストといった薬剤は、卵巣機能を抑制することで子宮筋腫の縮小を図る有力な手段です。

しかし、同じ「GnRH受容体」に作用する薬でありながら、アゴニストとアンタゴニストは作用機序が大きく異なります。

子宮筋腫とエストロゲンの関係

子宮筋腫は、女性ホルモン、特にエストロゲンの影響を受けて増大すると考えられています。エストロゲンは卵巣から分泌されますが、その分泌は下垂体から分泌されるゴナドトロピン（FSH・LH）により調節され、さらにその上流には視床下部から分泌されるGnRH（ゴナドトロピン放出ホルモン）があります。

このため、GnRHの働きを抑えれば、ゴナドトロピンの分泌が低下し、結果として卵巣からのエストロゲン分泌も減少します。つまり、GnRHの作用を抑えることが、子宮筋腫の縮小につながるというわけです。

GnRHアゴニストとアンタゴニストの作用機序の違い

GnRHの働きを制御する薬剤には、主に以下の2種類があります。

・GnRHアゴニスト：GnRH受容体を刺激 → 持続的刺激により受容体がダウンレギュレーション → ホルモン分泌抑制、初期に一過性のホルモン上昇（フレアアップ現象）あり
・GnRHアンタゴニスト：GnRH受容体を直接遮断 → 即効的にホルモン分泌抑制、フレアアップが起こらない。即効性あり

アゴニストの一見「矛盾した」効果

GnRHアゴニストは、その名の通りGnRH受容体を刺激します。一見すると、GnRHを模倣してゴナドトロピンを促進するように思えますが、継続的に投与することで受容体が過剰刺激され、感受性を失ってしまうという現象が起こります。これを「ダウンレギュレーション」と呼び、最終的にはLH・FSHの分泌が抑えられ、卵巣の活動も低下するのです。

ただし、ダウンレギュレーションに至るまでの初期段階では、一過性にゴナドトロピンとエストラジオール（E2）が急増します。これがいわゆる「フレアアップ現象」であり、子宮筋腫による出血や疼痛を一時的に悪化させるリスクがあります。

GnRHアゴニスト製剤の例とその課題

長年使用されてきたGnRHアゴニスト製剤には以下のようなものがあります：

・スプレキュア（ブセレリン酢酸塩）：注射と点鼻剤
・ナサニール（ナファレリン酢酸塩）：点鼻薬
・リュープリン（リュープロレリン酢酸塩）：注射薬

これらの製剤はエストロゲン分泌を強力に抑制しますが、投与初期のフレアアップ現象や、治療中止後の受容体機能回復に時間がかかることが課題とされてきました。また、多くが注射または点鼻薬であり、投与の煩雑さも日常診療において制限要因となっていました。

GnRHアンタゴニスト「レルミナ（レルゴリクス）」の登場

2019年3月に発売されたレルミナ®（レルゴリクス）は、初の経口GnRHアンタゴニスト製剤として注目を集めました。GnRH受容体を直接遮断することで、即効的にゴナドトロピンおよび性ホルモンの分泌を抑制します。フレアアップ現象を回避できる点も大きな利点です。

レルミナの用法・特徴
・通常、成人には40mgを1日1回、食前に経口投与
・投与開始は月経周期1～5日目に行う
・食後では吸収が半減するため、空腹時投与が推奨される
・エストロゲン低下による骨塩量減少の懸念があり、原則6か月以内の使用

服薬の利便性が高く、注射や点鼻によるストレスを避けたい患者にとっては有力な選択肢となります。

子宮筋腫と子宮肉腫の鑑別に注意

子宮筋腫は基本的には良性腫瘍であり、浸潤や転移をすることはありません。しかし、画像や症状だけでは悪性の「子宮肉腫」との区別が難しいことがあります。実際に、手術をして初めて子宮肉腫と診断されるケースも存在します。

医師が「通常の筋腫とは違うかもしれない」と判断した場合は、手術による確定診断が重要となります。薬物療法の対象となるのは、あくまで悪性所見が否定的な症例に限られます。

子宮筋腫は自然に小さくなることもある

子宮筋腫は女性ホルモンに依存して増大する性質を持つため、閉経を迎えると自然に縮小することが多いです。閉経前でも、加齢に伴うホルモン分泌の減少によって小さくなることもあります。

一方で、閉経後にも筋腫が増大したという症例も報告されており、油断はできません。また、筋腫の大きさが10kgを超えるような巨大筋腫にまで成長するケースも稀にあります。

筋腫の症状は大きさや位置によって異なり、以下のように分類されます：

・粘膜下筋腫：子宮内膜に近接 → 出血症状が強い
・筋層内筋腫：子宮壁の中 → 月経痛、圧迫症状
・漿膜下筋腫：子宮外側 → 大きくなりやすいが無症状も多い

今後の展望と薬剤選択のポイント

GnRHアゴニストとアンタゴニストのどちらを選択するかは、以下のような要素によって変わります：

要素	アゴニスト	アンタゴニスト
初期のホルモン上昇	あり（フレアアップ）	なし
効果発現までの速度	緩やか	即効性あり
投与形態	注射・点鼻など	経口投与可（レルミナ）
反応性回復	投与中止後も時間がかかる	回復が早い

レルミナのような経口アンタゴニストの登場は、患者のQOLを高め、医療現場でも柔軟な対応を可能にしました。今後は、副作用管理（特に骨塩量低下）や他剤との併用療法（Add-back療法）の工夫によって、より長期的な使用も視野に入ってくるかもしれません。

まとめ

GnRHアゴニストとアンタゴニストは、どちらも子宮筋腫に対するホルモン療法の中心的存在です。その違いを理解することで、症状の経過や患者背景に応じた最適な治療選択が可能となります。

医療の進歩により、点鼻薬や注射に加えて、利便性の高い経口薬も登場しています。今後も患者個々のニーズに応じた、よりきめ細やかな治療が期待されます。