低用量アスピリン服用中にＮＳＡＩＤｓ使っちゃダメ？

低用量アスピリン服用中のＮＳＡＩＤｓはダメ？

「アスピリンもサリチル酸系ＮＳＡＩＤｓなので、ＮＳＡＩＤｓと併用しちゃダメなんじゃないの？」と聞かれて困る私です。

バファリン（アスピリン）とイブプロフェンを同時に服用すると、アスピリンの血小板凝集抑制作用が減弱するという報告があります。
そのため、低用量アスピリンを服用している患者には、イブプロフェン製剤を服用しないように伝えます。
バイアスピリン服用中の患者にブルフェン処方とか、たまにありますが。

アスピリンに加えてＮＳＡIＤｓを１年に６０日以上服用している患者は、アスピリン単独服用の患者に比べて心筋梗塞のリスクが２．８倍になったという報告もあります。

アスピリンによる抗血小板療法を行っている患者へのＮＳＡＩＤｓの投与にあたっては、アスピリンの抗血小板作用を減弱させないような服薬方法についての情報提供、場合によっては相互作用の少ない代替薬の提案なども必要だと考えられます。

ＣＯＸ１は、細長い疎水チャネルを通って、基質であるアラキドン酸が活性部位に結合するという特徴ある構造をしています。
アスピリン以外のＮＳＡＩＤｓのカルボキシル基は、疎水チャネルの入り口近くにある１２０位のアルギニン残基に可逆的に結合してチャネルを塞ぐため、アラキドン酸やアスピリンは疎水チャネルの奥に進めなくなってしまいます。

アスピリンによるセリン残基のアセチル化は、アスピリンが初回通過効果により脱アセチル化されてサリチル酸になる前、すなわち体循環に入る前に限られます。
アスピリンの半減期は非常に短いため、可逆的な結合によっても大きく阻害される可能性があります。
ただ、その影響の程度はＮＳＡＩＤｓのＣＯＸ１に対する親和性、ＣＯＸ２選択性により異なるため、個々の薬剤について検討する必要があります。

イブプロフェンとアスピリン

ＮＳＡＩＤｓのうちイブプロフェンに関しては、アスピリンとの併用により、アスピリンの抗血小板作用を減弱させることが広く知られており、添付文書にも記載されています。

イブプロフェンのＴｍａｘ、Ｔ１／２はそれぞれ２時間程度なので、アスピリンをイブプロフェンの２時間後に投与した場合、ＣＯＸ－１にはすでにイブプロフェンが結合しており、アスピリンはセリン残基をアセチル化することができません。
さらに、アスピリンのＴ１／２は１５～３０分程度と短く、代謝物のサリチル酸にはアセチル化の能力はないため、血中濃度低下によりイブプロフェンがＣＯＸ－１の結合部位から離れても、セリン残基にアセチル化は起こらず抗血小板作用は減弱します。

イブプロフェンにもＣＯＸ－１阻害による抗血小板作用は認められますが、可逆的なためイブプロフェンの血中濃度低下に伴い消失します。
そのため、イブプロフェンの最終投与後は時間とともに抗血小板作用は低下していきます。

イブプロフェンとアスピリン速溶錠を併用する場合の服用方法について、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、イブプロフェンはアスピリン服用の少なくとも３０分以上後、あるいは８時間以上前に服用することで相互作用が回避できるとしています。
ただしアスピリン腸溶錠は相互作用を回避できない可能性がある。

ロキソプロフェンとアスピリン

ロキソプロフェンとアスピリンの併用については添付文書には記載されていませんが、イブプロフェンの場合と同様の相互作用を示唆する研究結果が報告されています。

ロキソニン錠６０ｍｇとバファリン配合錠Ａ８１を用いた研究によれば、単回投与の場合、ロキソプロフェンとアスピリンを同時に投与、ロキソプロフェンを２時間前に投与のいずれの場合においても、アスピリンの抗血小板作用は減弱することが報告されています。

一方、ロキソプロフェンを２時間後に投与した場合の抗血小板作用は、アスピリン単独投与と同等であることが示されています。
ロキソプロフェンとアスピリン速溶錠の併用については、試験結果からロキソプロフェンをアスピリン服用の２時間以上後、あるいは１２時間以上前に服用すれば相互作が回避されることが示されています。

速溶錠のバファリン配合錠Ａ８１を１日１回朝食後に服用中の患者に、ロキソニン錠６０ｍｇ１回１錠１日３回毎食後という処方が追加された場合、朝食後のロキソニン錠６０ｍｇを朝食２時間後に変更すればアスピリンの抗血小板作用に影響を与えず、ロキソニン錠６０ｍｇを服用することも可能です。
また、ロキソニン錠６０ｍｇを屯服で使用する場合には、イブプロフェンの場合と同様に相互作用の可能性は小さいと考えられます。
ただ、いずれの場合でも空腹時の服用となる場合には、胃腸障害についてよりいっそうの配慮が必要です。

アスピリン腸溶錠とＮＳＡＩＤｓ

アスピリンにはバファリン配合錠Ａ８１のような素錠（速溶錠）だけでなく、バイアスピリン錠のような腸溶性の製剤もあります。
アスピリン腸溶錠８１ｍｇ投与後２時間、７時間、１２時間後にイブプロフェン４００ｍｇを投与した場合の血小板凝集抑制効果は、アスピリンを先に投与しているのにもかかわらず、時間とともに減弱されたと報告されています。

これは、腸溶錠は放出が遅く素錠に比べて吸収が遅延するため、後から投与されたイブプロフェンによって抗血小板作用が阻害されるためと考えられます。
ロキソニンとアスピリン腸溶錠の相互作用を調べたデータはありませんが、イブプロフェンの場合と同様に考えて、ＮＳＡＩＤｓの併用が必要な場合には、相互作用の少ないものを選択する必要があります。

アスピリンとその他のＮＳＡＩＤｓ

インドメタシン、ナプロキセン、チアプロフェン酸はイブプロフェンやロキソプロフェンと同様、前投与によってアスピリンの抗血小板作用に影響を与えるという報告がある一方、ＣＯＸ－２選択性の高いセレコキシブ、メロキシカム、ジクロフェナクはアスピリンの抗血小板作用に影響を与えないことが示唆されています。

ＣＯＸのうち炎症時などに誘導されるＣＯＸ２に対して選択的な作用をもつセレコキシブやロフェコキシブは、ＣＯＸ１には影響を与えないため、アスピリンの作用を阻害しないと考えられる。
しかし、イブプロフェンなどと同様にCOX1とCOX2に対して非選択的な作用をもつと考えられるジクロフェナク、アセトアミノフェン、スリンダクがアスピリンの作用に影響を与えない理由は明確にはわかっていない。

ただし、ジクロフェナクやアセトアミノフェンは、ＣＯＸ１への結合が触媒部位への接触をあまり阻害しないのではないかと考えられる。

イブプロフェンとアスピリンの相互作用

・イブプロフェン２００ｍｇを低用量アスピリン（８１ｍｇ）投与後１時間以内に投与した場合は、抗血小板効果は顕著に低下することが予測された。

・同様に２時間以上空けて投与した場合には、抗血小板効果の減弱は認められなかった。

・低用量アスピリンの投与０～１２時間前にイブプロフェンを投与した場合は、アスピリンの抗血小板効果は全く認められなかった。

・低用量アスピリンを１日１回連日投与、イブプロフェン２００ｍｇを１日３回３日間、アスピリン投与２時間後から５時間間隔で投与した。
その結果、１日目はアスピリンの効果の減弱は認められなかったが、２日目には効果の減弱が認められ、その影響は３日目のイブプロフェン投与中止後３日間は持続した。
イブプロフェン１５０ｍｇについても同様の結果が得られた。

・２剤の投与タイミングにより低用量アスピリンの効果は顕著に減弱することが明らかになった。

ＯＴＣ薬として使用される用量においても相互作用は認められたため、医療関係者は低用量アスピリンが処方されている患者には注意する必要がある。

参考書籍：調剤と情報２０１１．８、調剤と情報２０１２．３