弱オピオイドと強オピオイドの違いは？

弱オピオイド

弱オピオイドと強オピオイド。
その名のとおり、弱いオピオイドと強いオピオイド。

弱オピオイドは軽度から中等度の疼痛に使用される薬剤ですが、使用の要否については統一見解が出ていません。弱オピオイドが少量のモルヒネで代替でき、しかもその使用期間が比較的短いことにより弱オピオイドの使用をがん性疼痛の治療指針から削除している国もあります。

いっぽう、モルヒネ使用に対する規制が非常にきびしい国もあり、またモルヒネの経口用製剤が入手できない国もあることから、WHOでは弱オピオイドの使用をがん性疼痛の治療指針に組み入れた経緯があります。

具体的な薬剤として、リン酸コデイン、ジヒドロコデイン、ブプレノルフィン、ペンタゾシンがあります。

強オピオイド

具体的な薬剤として、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルなどがあります。モルヒネの注射投与法しかなかった時代には呼吸抑制作用に代表されるような副作用のため、危険な薬剤との認識がありました。

しかし、経口錠剤の出現により、安全で有効性の高い薬剤として受け入れられつつあります。特にオキシコドンが2003年5月にわが国で承認されたことによって、モルヒネに対する誤解や偏見が回避できるようになったとともに強オピオイド製剤を選択できるようになりました。

強オピオイドの投与量の増量に従い、鎮痛作用→中枢作用〔吐き気、腸蠕動（ぜんどう）低下〕→眠気作用→呼吸抑制作用の順にその作用があらわれます。鎮痛に最適な強オピオイド量には個人差があり、眠気がみられず鎮痛が得られる量を指標とすべきで、特定の量に規制されるべきではありません。したがって、投与適量には個人差があります。

なお、強オピオイドには有効限界がなく、鎮痛効力が不十分な場合は必要量だけ薬剤増量が可能です。

副作用としては、便秘が代表的なものです。強オピオイドの投与開始と同時に緩下薬（腸蠕動刺激薬）を併用し、強オピオイド投与を中止するまで続ける必要があります。

オピオイドの使い分け

内臓痛に対して最も効果的なのがオピオイドで、日本ではオキシコドン、モルヒネ、フェンタニルがよく使われます。
このうち、オキシコドンは少量の場合弱オピオイドに分類されていますので、軽度～中程度の痛みには少量のオキシコドンで治療を開始します。
また、腎機能障害のある患者さんにはオキシコドンとフェンタニルが、便秘や嘔気などの消化器症状が強い患者さんにはフェンタニルが第一選択薬になります。

コデイン（弱オピオイド）

モルヒネの合成麻薬で、肝臓で代謝されモルヒネとして薬理効果を示す。
鎮痛効果はモルヒネの約１/１０、投与間隔は４～６時間ごと、開始量は１回２０～３０ｍｇ。
１日量２４０ｍｇが有効限界とされている。
錠剤や散剤のほかにもアセトアミノフェンとの合剤もある。
１００倍散以上は非麻薬扱い。

トラマドール（弱オピオイド）

コデインから合成された薬で非麻薬扱い。
鎮痛効果の作用機序は多彩で、（+）-トラマドールがμオピオイド受容体への弱い親和性とセロトニンの再取り込み阻害作用により鎮痛効果を発揮し、活性代謝産物の（+）-Ｏ-desmethyl-tramadol(MI)がμオピオイド受容体への高い親和性から強い鎮痛効果を持ち、（-）-トラマドールがノルアドレナリンの再取り込み阻害作用により鎮痛効果を発揮する。
経口薬と注射薬、アセトアミノフェンとの合剤（トラムセット）もある。
経口投与の場合、効果発現時間は３０～１時間、効果持続時間は４～９時間である。
通常１００ｍｇ/日（分４）から開始し、３００ｍｇ/日まで増量できる。
副作用は嘔吐、ふらつき、疲労感、発汗、口渇などで、便秘は少なく、呼吸抑制がないのが特徴である。
経口投与時の鎮痛力価はコデインとほぼ同等で、経口でモルヒネの１/５、注射で１/１０程度。

ペンタゾシン（弱オピオイド）

麻薬拮抗性鎮痛薬（他のオピオイドと併用するとオピオイドの効果が減弱する）であり、作用時間が２～３時間と短く、長期反復投与で、精神症状（気分不快、離人症、悪夢、幻覚）を起こすため、がんの治療薬としては推奨されない。

ブプレノルフィン（弱オピオイド）

麻薬拮抗性鎮痛薬で、非麻薬扱い。
日本では注射薬と坐薬しかないが、海外では舌下錠や貼付薬がある。
投与後３０分で鎮痛効果が現れ、効果持続時間は６～９時間で通常８時間ごとに投与する。
舌下した場合は経口モルヒネの６０倍の鎮痛効果があるとされているが、有効限界量があり経口投与で４ｍｇ、非経口投与で２ｍｇが上限である。

代謝物がμオピオイド受容体親和性を有するトラマドールと異なり、強オピオイドに分類されるブプレノルフィン（ノルスパン）はμ受容体部分的アゴニストであり、モルヒネよりも強い鎮痛作用を有し、慢性腰痛においてもトラマドール無効例に使用する。

モルヒネ（強オピオイド）

モルヒネはがん性疼痛治療の基本薬であり、薬として使われるようになってから約２００年以上の歴史を持っている。
経口薬、坐薬、注射薬など製剤の種類は多い。
なお、腎臓で排泄される代謝産物であるＭ６Ｇが強い鎮痛作用を持っているため、腎機能が低下している場合には使えない。
モルヒネは呼吸困難の症状緩和にも有効であり、また、局所投与により口腔粘膜炎、皮膚悪性潰瘍、褥瘡に伴う局所の痛みにも有効である。

オキシコドン（強オピオイド）

オキシコドンは半合成テバイン誘導体で、代謝物は非活性のために腎機能が低下している場合でも使用できる。
モルヒネに比べせん妄の頻度が低いとされている。
経口薬としてオキノームとオキシコンチン、そして注射薬（オキファスト注）、複方オキシコドン注射薬（パビナール注）がある。
なお、低用量のオキシコドン製剤（オキシコンチン錠５ｍｇ）は中等度の痛みに対しても用いられている。

フェンタニル（強オピオイド）

合成オピオイドで、比較的分子量が低く脂溶性が高いため経皮および経粘膜投与が可能であること、副作用としての便秘と眠気が弱いことが特徴である。
腎機能が低下していても使用できる。
貼付薬は使い方が簡単なため多く使用されているが、カナダや米国では意図しない過量投与により致死的な結果を招いた報告があり、オピオイド鎮痛薬未使用の患者への使用が禁止されている。
貼付薬（デュロテップＭＴパッチ、フェントステープ、ワンデュロパッチ）、頬粘膜吸収剤（アクレフ：国内未発売）、注射薬（フェンタニル）がある。

メサドン（強オピオイド）

脂溶性が高い合成オピオイドで、多彩な作用機序（μオピオイド受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用、シナプス前の抑制作用、セロトニン再取り込み阻害作用）で鎮痛効果を示す。腎機能が低下しても使用できる。
他のオピオイド鎮痛薬との交差耐性が不完全であること、体内動態に個人差があり、半減期が長いため過量投与のリスクが高いこと、重大な副作用（ＱＴ延長、呼吸抑制など）があることなどの理由で、オピオイド使用経験の深い医師だけに使用が限定されている。

オピオイドの作用機序

痛み情報を伝える痛覚伝導路は、いくつもの神経を乗り換えて、その情報を脳へ届けます。
一度脳で痛みが知覚されると、今度はその痛みを和らげるような情報が発痛部位へ流れます。
これを「下降性抑制系」と呼び、身体に備わった生理学的な鎮痛メカニズムとして考えられています。

痛覚伝導路には、さまざまな情報伝達機構が存在していますが、その中の一つにオピオイド系があります。
痛みは情報が脳へ届くことで痛いと感じるものなので、その途中で情報の伝達を遮ることが鎮痛には有効な手段です。
オピオイド系は、そのような痛み情報が伝わる部分を遮断する作用や、逆に下降性抑制系を冗進する作用をもつことから、ほとんどすべての痛みに対して有効かつ強力な鎮痛作用をもつことになります。

オピオイド系の薬が作用する受容体はオピオイド受容体で、μ(ミュー)、δ(デルタ)、κ(カッパ)の三つが知られています。
どれも鎮痛作用を示すのですが、モルヒネが作用するμ受容体が活性化すると多幸感が生じるなど、一般的な麻薬のイメージにつながります。

非麻薬性鎮痛薬

合成薬のペンタゾシン、エプタゾシン、ブトルファノールは、主にκ受容体部分作動薬として鎮痛作用を発揮し、大量投与で不快感や悪夢・幻覚など精神症状を生じることがある。

ブプレノルフィンはテバインから半合成されるμ受容体部分作動薬である。

高い受容体親和性のため、モルヒネよりも鎮痛作用は長時間持続する。

一方、出現した場合は副作用も長時間持続し、ナロキソンによる拮抗は不確実で、ブプレノルフィンの呼吸抑制は、大量のナロキソンまたは呼吸障害改善薬ドキサプラムで対処する。

現在、帯状疱疹後神経痛治療用にブプレノルフィン口腔用貼付剤が承認申請中である。

ペンタゾシン、ブトルファノール、ブプレノルフィンなどの部分作動薬は、モルヒネに比べて用量増加に伴う呼吸抑制の増強は少ないが、鎮痛効果の増強にも有効限界がみられる。

オピオイドローテーション

十分な副作用対策を行っても副作用のためにオピオイドの増量ができずに期待する鎮痛効果を得られない場合に、現在使用しているオピオイドから他のオピオイドへ変更すること。

モルヒネからフェンタニルへ

モルヒネ製剤からフェンタニル製剤へのオピオイドローテーションを行うときの注意。
フェンタニルはμ１受容体への選択性が高いため腸管への影響が少ない。

そのため、モルヒネやオキシコドンからローテーションを行う際には、便秘対策の下剤を減量または中止しないと下痢を起こすことがあるため注意が必要である。
フェンタニル製剤は、悪心・嘔吐があり内服が困難な場合に貼付剤として使用できることや、麻痺性イレウスのある場合にも腸管運動抑制への影響が少ないことでオピオイドローテーションを行うメリットがある。

オピオイド完全作動薬から部分作動薬への切り替えは原則禁忌

完全作動薬に部分作動薬を併用投与すると、完全作動薬と部分作動薬の受容体に対する結合に競合性が発生する。

その結果、完全作動薬単独投与より薬理作用が減弱する。

このためモルヒネ等の完全作動薬から、ブプレノルフィンのような部分作動薬への切り替えは、原則禁忌である。

しかし、この競合的拮抗作用は、用量、作用期間、投与された間隔によって左右され、例えば、モルヒネからブプレノルフィンの経皮投与であれば、切り替えが可能であるとの報告がある。

完全作動薬：オピオイド受容体に結合し、強い効力を発揮する薬物
部分作動薬：オピオイド受容体に結合したとき部分的に作用し、完全作動薬より弱い効力しか発揮しない薬物

麻薬拮抗性鎮痛薬

μオピオイド受容体には部分的に作用し、単独投与でモルヒネより弱い鎮痛作用を発揮し、モルヒネと併用すると拮抗的に作用する薬物