2018年9月24日更新.3,329記事.5,608,561文字.

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オピオイドって麻薬のこと?

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オピオイド鎮痛薬

オピオイドとは、オピオイド受容体に親和性を示す化合物の総称で、具体的には医療用医薬品のモルヒネやフェンタニル、オキシコドン、トラマドール、そして内因性オピオイドペプチドのβーエンドルフィンなどがある。

一般にオピオイド鎮痛薬は中枢のμオピオイド受容体に作用してその効果を発揮する。

オピオイド鎮痛薬は、その薬理作用の強さによって弱オピオイドと強オピオイドに分類されており、例えば、弱オピオイドであるトラマドールの鎮痛効果は、強オピオイドであるモルヒネの約1/5で、トラマドールの嘔気・嘔吐の発現率は、モルヒネより少ないと言われている。

また、オピオイド鎮痛薬は、その習慣性や嗜好的濫用が問題となるため、法令により麻薬に指定されているものと指定されていないものに分かれている。

麻薬という言葉は鎮痛薬の作用機序を示すものではなく法律用語であるので、薬理的用語としては「オピオイド鎮痛薬」と呼ぶべきだと思われる。

参考書籍:日経DI2012.4

オピオイドとは

オピオイドとは、オピオイド受容体に結合することにより作用を示す物質の総称である。

アヘン(オピウム)から得られたモルヒネ、コデイン、および多くの半合成誘導体はオピエートと称されていた。

これに対し、オピオイドは内因性ペプチド、天然アルカロイド、合成物質等モルヒネ様作用をもつもの、およびそれらの拮抗薬も含まれる。

オピオイド受容体

オピオイド受容体はオピオイドが特異的に結合する受容体で、主にμ、κ、σの3つのタイプに分類される。

現在知られているオピオイドは複数の受容体に作用する。

その親和性はオピオイドおよび受容体の種類によって異なる。

オピオイドの薬理作用

鎮痛作用(μ、κ、σオピオイド受容体)

以下の作用により、鎮痛作用を生ずる。
・脊髄後角に作用し、シナプス前の一次感覚神経終末からの神経伝達物質遊離を抑制するとともに、シナプス後の脊髄後角神経の活動を抑制し、興奮伝達を抑制。
・中脳水道周囲灰白質、延髄網様体細胞に働き、脊髄への下行性抑制系の活動を促進。
・大脳皮質や視床等の上位中枢に作用して痛覚情報伝達を抑制。

鎮静作用(μ、κ、σオピオイド受容体)

ねむけ、思考力、記銘力等の低下が起こる。
呼吸抑制作用(μオピオイド受容体)
延髄呼吸中枢抑制作用により、呼吸抑制を生ずる。
消化管に及ぼす作用(μ、κ、σオピオイド受容体)
腸管神経叢に存在するオピオイド受容体に作用し、腸管蠕動が強力に抑制され、内容物の通過時間が遅くなることや、消化液の分泌が抑制されることにより、便秘を生ずる。

催吐作用(μオピオイド受容体)

以下の作用により、悪心・嘔吐を生ずる。
・延髄第四脳室底に存在する化学受容器引き金帯(CTZ)へ直接作用する。
・前庭器を介してCTZを間接的に刺激する。
・胃前庭部の緊張により運動性が低下し、胃内容物の停留が起こり、圧増大が求心性神経を介してCTZ、嘔吐中枢を刺激する。

オピオイド

オピオイドと麻薬は意味が異なる。

麻薬じゃないオピオイドもある。

オピオイドじゃない麻薬もある。

オピオイドとは中枢神経や末梢神経に存在する特異的受容体(オピオイド受容体)への結合を介してモルヒネに類似する作用を持つ物質の総称で、植物由来の天然のオピオイド、合成・半合成のオピオイド、体内で産生される内因性オピオイドがあります。

オピオイドが結合する特異的受容体には薬理学的にm, k, dの3種類の古典的なオピオイド受容体があることが知られています。これらの中で鎮痛作用に関して最も重要な役割を果たすのがm受容体です。

臨床でよく使われるオピオイドにはリン酸コデイン、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、レミフェンタニル、メペリジン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン等があります。m,k,dの3種類のオピオイド受容体に対する親和性は薬剤によって異なります。

また、ある受容体には作用しますが他の受容体には拮抗的(拮抗性オピオイド)に作用するものや、 いくら投与量を増やしても最大効果が得られないもの(部分作動薬)もあります。

作動薬も拮抗薬もオピオイド

オピオイドには作動薬(アゴニスト)と拮抗薬(アンタゴニスト)が含まれるため、拮抗薬を除き作動薬のみ、すなわち鎮痛薬を指したい場合にはオピオイド鎮痛薬と呼びます。

オピオイド鎮痛薬には医療用麻薬、麻薬拮抗性鎮痛薬、さらに未規制鎮痛薬のエプタゾシン、ブトルファノール、トラマドールなどが含まれます。

オピオイド受容体と生理活性

μ1受容体:鎮痛、悪心・嘔吐、多幸感、掻痒感、縮瞳、尿閉

μ2受容体:鎮痛、鎮静、呼吸抑制、身体・精神依存、消化管運動抑制、鎮咳

κ受容体:鎮痛、鎮静、身体違和感、気分不快、興奮、幻覚、鎮咳、呼吸抑制、縮瞳、利尿

σ受容体:鎮痛、身体・精神依存、呼吸抑制

麻薬

オピオイド受容体には、μ、σ、κなどのサブタイプがあるが、鎮痛に関与するのは主にμ、次いでκオピオイド受容体である。

オピオイド鎮痛薬は、受容体に結合した際の作用発現状況より、モルヒネやフェンタニルなどの完全作動約薬(フルアゴニスト)と、ブプレノルフィンなどの部分作動薬(パーシャルアゴニスト)に分類される。

部分作動薬には効果の有効限界(天井効果)が見られる。

このため、部分作動薬は精神依存や大量投与時の呼吸抑制が軽く、麻薬指定を受けていない(非麻薬性鎮痛薬)。

しかし、等鎮痛量では、両者に同程度の副作用が出現するので、非麻薬性鎮痛薬でも麻薬に準じた使用上の注意を要する。

オピオイド鎮痛薬の3大副作用は便秘、悪心・嘔吐、眠気である。

投与開始や増量過程での副作用対策が、オピオイドによる疼痛治療の成否を決めるので、これらの副作用の予防と治療は十分に行う。

便秘はほぼ必発で予防的にセンノシド(プルゼニド)やピコスルファート(ラキソベロン液)などの緩下剤を適量併用する。

悪心・嘔吐は半数近くの患者に生じるが、1~2週間ほどで軽減することが多い。

制吐薬としては、プロクロルペラジン(ノバミン)、ハロペリドール(セレネース)、トラベルミンなどが有効である。

眠気は20%程度にみられる。

治療開始時ないし増量時に高齢者で生じやすいが3~5日で消失することが多い。

眠気は呼吸抑制の前段階のこともあるので注意する。

その他の副作用として、排尿障害、精神神経症状などがある。

痛みに釣り合った適切なオピオイド投与を行う限り、精神依存や耐性は生じにくい。

慢性投与により身体依存(休薬により退薬症状が出現する状態)は容易に生じるが、これは体の薬物への適応反応であり治療に支障はない。

ただし、長期間の投与後にオピオイドを減量する場合は、退薬症候(不安・いらいら感・興奮・不眠、悪寒、頻脈・高血圧、発汗、頻呼吸など)が生じないよう徐々に行う。

長期間の麻薬投与後の非麻薬性鎮痛薬への切り替えは、受容体競合や拮抗による麻薬退薬兆候が出現する可能性があり、原則として行わない。

中枢神経抑制作用のある薬物(フェノチアジン系抗精神病薬、三環系抗うつ薬など)を服用している患者でのオピオイド投与は相互作用を考慮し注意深く行う。

オピオイド゙には麻薬と非麻薬性鎮痛薬に分類されるが作用機序は変わらないと考えられている。

モルヒネはケシの未熟果より得られるアヘンアルカロイドの主成分のμ受容体の完全作動薬で、麻薬の基本型である。

オキシコドンはアヘンアルカロイド成分のテバインから半合成されるμ受容体完全作動薬で、現在合剤でない注射製剤が承認申請準備中である。

コデインは、代謝過程で約10%がモルヒネに変化して効果を発揮する弱オピオイドである。

フェンタニルは合成のμ受容体完全作動薬である。 癌性疼痛には、効果持続が1日(フェントステープ、ワンデュロパッチ)および3日(デュロテップMTパッチ)の経皮吸収製剤が利用される。

経皮吸収製剤使用中の突出痛に対するレスキュー・ドーズ用に、速放性の口腔粘膜吸収製剤(アクレフ)が承認され、フェンタニル舌下錠や口腔粘膜貼付剤も開発中である。

ペチジンも合成のμ受容体完全作動薬であるが、代謝産物のノルペチジンに神経毒性があり、慢性投与には用いない。

非麻薬性鎮痛薬は弱オピオイドとも言われ、天井効果があることが知られている。

麻薬系鎮痛剤には使用量の制限はありません。

患者さんが常に痛みをまったく感じない状態で、かつ副作用のない状態を目指し、痛みをきちんと評価したうえで鎮痛剤を正しく使用していくことを目標とします。

投与の時間は厳密に守り、また飲み忘れを防ぐことがきわめて重要です。

痛みの効果を評価するためには服用状況を確認したうえで、レスキューを用い、その回数を検討することも重要です。

リハビリや入浴など疼痛を生じさせる恐れがある場合は、たとえその時点では痛みがなくても、事前にレスキューを用いておくこともあります。

とにかく、常に患者さんの痛みを評価する姿勢が重要となります。

これらの薬剤は法律上麻薬に分類され、その管理・使用には厳しい制限があります。

したがって、使用していない薬剤を不用意に処分すると問題になりますし、高齢者や小さい子どものいる家庭では誤用を防ぐための十分な注意が必要です。

モルヒネ製剤

強オピオイド。

WHO方式癌疼痛治療法における強オピオイドの第一選択薬。

剤形が豊富であり、患者の状態にあわせた剤形を選択することができる。

モルヒネは主としてグルクロン酸抱合を受け、モルヒネ-3-グルクロナイド(M3G)とモルヒネ-6-グルクロナイド(M6G)に代謝される。

代謝産物は腎より排泄されるため、腎機能障害時などではM6Gの蓄積により傾眠や鎮静、せん妄、嘔気・嘔吐、呼吸抑制などの副作用を生じやすくなる。

オキシコドン製剤

強オピオイドではモルヒネ以外で初の経口製剤がある。

モルヒネは主に肝臓での初回通過効果により経口でのバイオアベイラビリティ(生体内利用率)が約20%と低いが、オキシコドンはモルヒネの第3位のOH基がCH3基に変わることにより、肝臓でのグルクロン酸抱合を回避するため、経口でのバイオアベイラビリティが60~80%ときわめて高い。

オキシコドンの代謝物はオキシモルフォンとノルオキシコドンであるが、オキシモルフォンは活性があるが血中には微量にしか存在せず、またノルオキシコドンは薬理活性がないため腎障害時もモルヒネと比べて使いやすい。

コカアルカロイド系麻薬

南米原産植物のコカの葉に含まれるアルカロイドで、大部分はエクゴニンのエステル類である。

コカインは、その代表的なもので、局所麻酔作用があるが、全身に用いると、最初中枢神経を興奮させ、その後抑制作用を発現するので、多量に摂取すると、呼吸まひで死亡することがある。

連用すると、主として精神的依存性を生じる。

慢性中毒症状としては、消化器障害、不眠、幻覚、精神障害等が見られる。

「麻薬」と聞くと怖いイメージがある。

薬剤師ですらそうなのだから、使用する患者はもっと不安な気持ちであろう。

まずはこの「麻薬」に対する先入観を取り払うことが大事。

コデイン製剤

WHO方式3段階除痛ラダーの第2段階の薬剤として主に使われる。

コデインの鎮痛効果は、モルヒネと比べて約1/10程度である。

経口投与されたコデインは、約10%が脱メチル化されてモルヒネとなって鎮痛効果を発揮する。

フェンタニル製剤

フェンタニルは合成のμ受容体完全作動薬である。

癌性疼痛には、効果持続が1日(フェントステープ、ワンデュロパッチ)および3日(デュロテップMTパッチ)の経皮吸収製剤が利用される。

経皮吸収製剤使用中の突出痛に対するレスキュー・ドース用に、速放性の口腔粘膜吸収製剤(アクレフ)が承認され、フェンタニル舌下錠や口腔粘膜貼付剤も開発中である。

ペチジンも合成のμ受容体完全作動薬であるが、代謝産物のノルペチジンに神経毒性があり、慢性投与には用いない。

強オピオイド。

注射薬のほかに経皮吸収製剤がある。

フェンタニルは経口投与には向かないが、脂溶性が高いため経皮吸収が可能となった。

μ1受容体への親和性が高く、逆にμ2受容体への親和性が低いため便秘になりにくい。

主に肝で代謝され、その主な代謝産物であるノルフェンタニルには薬理活性はほとんんどない。

そのため、せん妄になりにくく、腎不全でも安全に使用できる。

トラマドール

トラマドールは、μオピオイド受容体作動作用とノルアドレナリン、セロトニンの再取り込み阻害作用によって鎮痛作用を示す。

従来、オピオイドに抵抗を示す神経障害性疼痛などに対しては、鎮痛補助薬として主にセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)が使われてきたが、トラマドールはノルアドレナリン及びセロトニン再取り込み阻害作用を有するため、神経障害性疼痛に起因する慢性疼痛に対する効果も期待できる。

塩酸オキシコドン徐放剤

オキシコドンはモルヒネの1.5倍程度の効果を持つ薬剤です。
投与間隔は12時間であり1日2回投与が可能です。
錠剤の骨格がしっかりしているため時に便の中に錠剤の形のまま排泄されることがありますが、効果はその場合でも同様です。

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