受容体親和性が低くても効く？

急速解離仮説

受容体親和性ってなに？

抗精神病薬の添付文書の作用機序をみると、各受容体に対する「親和性」という言葉が書かれていて、「で？」と思うことがある。
アゴニストなの？アンタゴニストなの？作用するの？遮断するの？と思うが、最近はパーシャルアゴニストなんて言葉もあり、受容体にくっつけば、なんらかの働きをするわけだから、親和性が高ければなんとなく「強い」薬なのかなあと思っていた。

ただ、最近は「急速解離仮説」なんてものもあるようで。

クロザリル（クロザピン）の薬理学的な特徴として、脳内のD₂受容体に対する親和性の低さがある。
クロザリルの添付文書に、

ハロペリドール、リスペリドン、クロルプロマジン及びオランザピンでは、行動薬理学的な治療活性及び副作用症候（カタレプシー誘発、プロラクチン上昇等）の作用強度は、D2受容体親和性と相関する。これに対しクロザピンは、治療活性が示される一方で副作用症候は検出されないことが多く、D2受容体親和性とは相関しない。クロザピンは、D2受容体親和性が極めて弱い抗精神病薬と考えられた。

と記載されている。

なぜ受容体占拠率が低いのに効果を発揮するのか？
クロザピンは、投与直後にD₂受容体を高率に占拠するが、その後急速に解離するという仮説が提唱されている。
これが急速解離仮説＝fast-off仮説である。

エビリファイみたいなパーシャルアゴニストは、内因性のドパミンが強い時にはアンタゴニスト（遮断薬）として作用し、逆に活性が低い時にはアゴニスト（刺激薬）として作用し、神経伝達を安定させる。
受容体にくっつくけど、すぐに離れた方が副作用も起こしにくいし、過剰なときには遮断、不足した時は刺激という対応もすぐにできるという意味では優れた薬と言える。

MARTAは難しい。