更新日:2017年1月2日.全記事数:3,079件

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リウマトレックスとフォリアミンの併用意図は?


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リウマトレックスと葉酸の関係は?

リウマトレックスは葉酸代謝拮抗剤です。
葉酸を活性型葉酸にする酵素の働きを阻止することにより、核酸合成を阻止し、細胞増殖を抑制します。

リウマトレックスによる副作用のうち、消化器症状(食欲不振、吐き気)は葉酸の作用不足によるものなので、葉酸を併用すれば症状は軽くなります。

しかし、リウマトレックスの作用機序が葉酸代謝拮抗作用によるものなので、大量の葉酸を投与してしまっては副作用だけでなく効果も減弱させてしまいます。
葉酸がリウマトレックスの用量を上回る場合、効果減弱が顕著であることから、葉酸3~5mg/週が一般的に用いられています。

ただし、葉酸5mg/週の併用によって約半数に治療効果の減弱が見られたが、葉酸3mg/週では治療効果の減弱は3割以下で、副作用の改善率は変わらなかったとの試験結果もあるので、副作用の予防目的では3mg/週、副作用の治療では5mg/週が適当だと考えられています。

メトトレキサートと葉酸

葉酸の併用は, 肝酵素上昇,口内炎,消化器症状や一部の血球減少症など用量依存的副作用の予防に有効である。
MTX を週8mg以上使用する時や副作用リスクがある高齢者,腎機能低下例では併用が勧められる。
投与量は週5mg以内、MTX投与量のl/2 ~1/3量が1つの日安である。
MTX週8 ~10mg であれば葉酸は週3mgでもよい。
葉酸製剤はフォリアミンを使用し、MTX最終服用後24~48時間目に投与する。
肝酵素上昇など副作用発生後に治療目的でも投与するが、この場合は葉酸を週5mg使用する。
葉酸併用後、RAに対する治療効果が減弱する場合があるが、葉酸を減量することにより効果が再現される症例も少なくない。
重篤な副作用(汎血球減少など)発現時は、MTXを中止し、活性型葉酸製剤ロイコボリンを使用し救済療法を行う。

メトトレキサートの副作用

MTX用量が増えて懸念される副作用は肝酵素上昇,口内炎,消化管障害,血球減少症と感染症である。
MTX 承認以来,副作用死亡症例内訳を3年ごとに見てみると,問質性肺炎の比率は減少し,感染症とリンパ増殖性疾患の増加傾向が見られる。
骨髄障害については減少傾向が見られない。

葉酸の服用のタイミングはいつ?

うちの薬局では、土日でリウマトレックスを飲んで、月曜にフォリアミンを飲むという用法が多い。
火水にリウマトレックス飲んで、金にフォリアミンとかもあった。

メトトレキサートによる関節リウマチ治療において、副作用軽減のため、リウマトレックス投与後24~48時間後にフォリアミンを投与するのが一般的です。
しかし、この用法が確実であると結論が出ている訳ではなく、「リウマトレックス服用の24時間前もしくは24時間後にフォリアミンを服用するのが有効」という文献もあります。
ちなみに米国では、フォリアミン1mgを連日投与するのが通常です。リウマトレックスの副作用軽減のためのフォリアミンはリウマトレックス服用前?後? 日経DI掲載クイズ QUIZ 薬剤師さんなら簡単? ちょいむず?

リウマトレックス投与前に飲ませるという方法もあるのですね。

メトトレキサート服用後の早期に葉酸を投与すると明らかに関節リウマチの治療成績が低下するため、日本リウマチ学会のガイドラインでは、メトトレキサートの最終服用後、24~48時間以内に服用することを推奨している。参考書籍:日経DI2014.2

だよなあ、治療成績下がるよなあ。

リウマトレックスとフォリアミンを同日に投与されている患者や、フォリアミンを連日服用する患者等がたまにいるが、、、微妙。

リウマトレックスと葉酸を同時服用しちゃダメ?

MTXと葉酸を併用する場合、同時併用は避けるべきとされています。

MTXと葉酸は、小腸の葉酸特異的な輸送システムによって吸収されて血中に移行し、MTXは一部速やかに活性代謝物(7-OH-MTX)に変換されます。

ここで同一の輸送システムを利用するため、葉酸とMTXを同時に投与すると、競合的な阻害が生じると考えられています。

実際、臨床試験ではMTXと葉酸を併用すると、併用しない場合と比べてRAに対する効果が減弱することが明らかになっています。

吸収された葉酸や7-OH-MTXの血中濃度半減期は短く、分布相で1.5~4時間、消失相は8~15時間と考えられているので、葉酸はMTX投与後24~48時間空けて投与されることが多いです。

リウマトレックスの最大用量

リウマトレックスの1週間最大用量が以前8mgだったのに、いつのまに16mgに増えていた。
現在の用法は、

通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回又は2~3回に分割して経口投与する。分割して投与する場合、初日から2日目にかけて12時間間隔で投与する。1回又は2回分割投与の場合は残りの6日間、3回分割投与の場合は残りの5日間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。
なお、患者の年齢、症状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。

16mgだと8カプセル。
3回に分割すると3cp、3cp、2cpか。

投与方法としてはさまざまなパターンが考えられるが、1回あたりの用量としては1個か2個というケースが多いだろう。
1週間当たりの用量として8個を超えてはいけないことに留意する。

関節リウマチの第一選択薬はリウマトレックス

リウマトレックスは以前は添付文書に、「「過去の治療において、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ剤により十分な効果の得られない場合に限る。」というただし書きが書かれており、関節リウマチの第一選択薬として使えませんでした。
しかし日本では2011年2月23日にメトトレキサート成人用量の増量こついての公知申請が承認され、週16mgまでの増量と第1選択薬としての使用が可能となり、海外並みの積極的投与が可能となりました。

関節リウマチの関節破壊は,発症後1年以内に進行するうえ、発症後早期にメトトレキサートを問始した方が治療効果(有効率、寛解率、継続率,骨破壊進行抑制効果) が高く、治療中の効果の減弱(エスケープ現象)も少ない。
また発病早期からの強力なDMARDs治療は、関節リウマチの自然経過を変え、薬剤中止寛解につながる可能性も指摘されている。

メトトレキサートは既存の低分子DMARDsの中で、最も有効率が高く、MTX投与量が平均12~20mg/週で行われた海外の試験では, MTXの改善率や寛解率はエタネルセプトややアダリムマブと同程度である。

日本リウマチ学会はRAコホートや製造販売後調査を解析し「MTXは必要に応じて週16mg まで増量することにより、RA治療の有効性は向上し,安全性には有意の変化は認められない」という調査成績をまとめた。しかし、週15mgを超えると治療効果はプラトーに達する傾向がある。

日本リウマチ学会ガイドラインによる投与量

MTX開始時の投与量は、当時の日本でのMTXの使用状況を踏まえて週6mgとされている。
ただし,予後不良因子を持つ非高齢者では週8mgで開始し、副作用危険因子のある症例(高齢、腎機能障害など) では週4mg以下で開始するなど、個々の症例のリスク/ベネフィットを考えながら用量の設定をすることが勧められている。

初期投与量で効果不十分であれば,4~8週ごとに漸増する。
副作用危険因子がなければ週16mgまで漸増することにより、有効性は増加するが, 週12mgぐらいから、増量による治療効果の増加は少なくなってくる。
したがって、最大用量まで増量しなくても、他のDMARDsや生物学的製剤との併用療法を考慮してもよい。

日本リウマチ学会ガイドラインによる用法

用法に関してはMTX1週間分の投与量を分1で投与することも可能になった。
ガイドラインでは8mg/週までは分1~分3、8mg/週を超えたら分2~ 分4投与を勧めている。
薬物動態の検討ではMTX10mg以上の分1投与では、皮下あるいは筋注投与に比べて,生物学的利用能が20~30%減少するが、分2投与では分1投与に比べて約30%の生物学的利用能が期待できる。
また、高用量の分1投与では,血中濃度の一時的上昇により嘔気が起きることをしばしば経験する。
海外や小児例でも高用量分1投与による嘔気が問題になっている。
海外でも,嘔気を中心とした消化器症状に対して,皮下投与へのスイッチや分割投与の可能性が考慮されている。

メトトレキサートを何mgまで増量するか

MTX単剤治療で寛解導入できる症例は,高用量まで使用しても約20~30%と報告されているが,極早期から使用することにより,寛解率はさらに増加する可能性はある。しかし,最大でも60~70%と考えられる。
したがって,治療目標である寛解、最低でも低活動性を達成するには,他のDMARDsや生物学的製剤の併用が必要になる。
束海大学の症例のMTX投与量を解析すると,60歳未満の副作用リスクが低い患者群では週12mgが最も多く、次いで、週8mg、週10mgである。

また、MTX14mg以上の内服症例は、全体の約10%であり,14~16mg投与している症例の寛解率は必ずしも高くないことから、MTX治療反応性が良好な症例では、週12mgまで使用すればかなりの症例で効果が期待できると考えられる。

抗リウマチ薬の併用療法

DMARDs未使用のRA患者では、MTX単剤で治療を開始するのが一般的である。
MTX単剤治療で寛解導入できる症例は、高用量まで使用しても約40~50%であるが、極早期から使用することにより,寛解率はさらに増加する可能性はある。
効果不十分な例では,他の低分子DMARDsや生物学的製剤の併用が必要になる。
DMARDs併用療法は単剤に比べて有効性が高いことは,海外で広く受け入れられている。
RCTで有効性が確認され,かつ,日本で使用可能な併用療法はMTXとBUC、タクロリムス(TAC),LEF,SASP ,注射金剤,イグラチモドである。
日本では2種類以上のDMARDsを初めから併用することはまれで、1剤目のDMARDsが効果不十分な時にもう1剤追加併用する機会が多い。
MTX増量過程で,治療効果がプラトーになった場合は, MTXをアンカーとしたDMARDs 追加併用療法も選択肢の1つである。
MTX とLEF との併用は,日本では間質性肺炎,骨髄障害,肝障害の副作用が重複しており慎重さが必要である。

生物学的製剤使用の際も,原則はMTXとの併用が基本である。
単剤で使用できる生物学的製剤も多いが、MTXとの併用でより高い臨床効果が示されている。
生物学的製剤使用時や使用中のMTXの適正投与量や投与量調節に関してはほとんどエビデンスがない。
海外の生物学的製剤の臨床試験では平均M 12mg 以上のMTXが併用されている。
エンブレル製造販売後調査成績を見ると, MTX 週lOmg 以上併用している例では寛解例は31%だが,週6mg以下では20%以下である。
MTX低用量と生物学的製剤との併用では,寛觧率が低くなる可能性があり、現状では,MTX漸増過程での治療反応性を見ながら週10~12mgまで増量後も効果不十分であれば,生物学的製剤の併用を考慮してもよいと考える。
十分量のMTX併用下で生物学的製剤を使用すれば寛觧導入後,生物学的製剤を中止できる症例も少なくない。

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コメント

  1. コメントありがとうございます。

    リウマトレックスの副作用に、
    「感染症(0.1~5%未満)
    呼吸不全にいたるような肺炎(ニューモシスティス肺炎等を含む)、敗血症、サイトメガロウイルス感染症、帯状疱疹等の重篤な感染症(日和見感染症を含む)があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、抗生剤、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。」
    と、書かれています。

    yakuzaic:2017/4/7

  2. 以前、リウマトレックス開始してから帯状疱疹になったが副作用の中に記載はなかった。プレドニンの副作用でしょうか?

    kura:2017/4/7

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