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調剤薬局で働く薬剤師のブログ。薬や医療の情報をわかりやすく伝えたい。あと、自分の勉強のため。日々の気になったニュース、勉強した内容の備忘録。

記事

抗菌薬の勉強まとめ

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感染

感染とは微生物が生体に侵入して定着し増殖すること、感染症とは感染によって引き起こされるさまざまな疾病、感染症が発症とは感染によって生体が病的な症状を発現した場合を指します。

感染経路

感染が成立するための経路として、病原菌に汚染された水や食べ物を口にして感染する(経口感染)場合や、性的行為による感染、母体から胎盤を介して胎児へ、あるいは出産時に産道を通る際に感染する母子感染(垂直感染)、蚊やあるいは動物を経由する感染などさまざまな経路をたどって感染は伝播していきます。

感染経路特徴主な感染症
空気感染咳やくしゃみなどで病原体を含む水滴が蒸発し、0.5μm以下の微粒子となり空気中を漂い、これを他の感受性宿主が吸い込むことで伝播していく結核、麻疹、水痘
飛沫感染咳やくしゃみで放出された病原体が0.5μm以上ありこれをほかの感受性宿主が吸い込むことで伝播していくインフルエンザ、風疹
接触感染感受性宿主が保有している病原体が、医療従事者の手指や、医療機器などを介してほかの感受性宿主へ伝播していくMRSA、VRE

感染臓器

感染臓器原因菌
肺炎肺炎球菌、インフルエンザ菌、モラクセラカラターリス、マイコプラズマ、クラミドフィラ、レジオネラ
腹腔内感染症大腸菌、クレブシエラ属などのグラム陰性桿菌、嫌気性菌(バクテロイデスフラジリスなど)、腸球菌など
尿路感染症膀胱炎、腎盂腎炎など、大腸菌、肺炎桿菌、プロテウス菌、腸球菌など
髄膜炎肺炎球菌、髄膜炎菌、インフルエンザ菌(小児)、高齢者、免疫不全、リステリアなど
心内膜炎緑色レンサ球菌、黄色ブドウ球菌など
骨髄炎、関節炎、黄色ブドウ球菌、レンサ球菌、髄膜炎菌など
皮膚皮膚軟部組織感染症(蜂窩織炎など)、黄色ブドウ球菌、レンサ球菌、クロストリジウムなど

感染臓器移行性がある薬剤
フルオロキノロン系薬、マクロライド系薬、オキサゾリジノン系薬
胆道系ピペラシリン、セフトリアキソン、マクロライド系薬、フルオロキノロン系薬
腎臓・尿路ペニシリン系薬、セフェム系薬、カルバペネム系薬、グリコペプチド系薬、アミノグリコシド系薬、フルオロキノロン系薬
髄液(炎症時)ペニシリン系薬、セフトリアキソン、セフタジジム、カルバペネム系薬、フルオロキノロン系薬
髄膜に炎症がなくても移行するものメトロニダゾール、リファンピシン、ST合剤、クロラムフェニコール
細胞内、組織内まで移行するものマクロライド系薬、フルオロキノロン系薬、テトラサイクリン系薬
前立腺への移行がよいものST合剤、キノロン系薬、ミノサイクリン、アジスロマイシンなど

常在菌

部位常在菌
ブドウ球菌
口腔レンサ球菌、嫌気性菌
上気道肺炎球菌、クレブシエラ属、嫌気性菌
皮膚ブドウ球菌
下部消化管大腸菌、腸球菌、嫌気性菌
乳酸桿菌、カンジダ属

抗菌薬

水溶性と脂溶性

薬物の特性(水溶性抗菌薬、脂溶性抗菌薬)によって臓器への移行性は異なります。
水溶性抗菌薬は細胞外液に分布するのに対し、脂溶性抗菌薬では組織の細胞膜を通過して細胞内まで移行します。
マクロライドやクロラムフェニコール、テトラサイクリンなどは脂溶性が高いため好中球やマクロファージなどにも移行しやすく、細胞内寄生菌にも有効です。
逆に水溶性抗菌薬であるアミノグリコシド系やβラクタム系薬は細胞内寄生菌へは効果がありません。
また髄膜への移行に関しても、血液脳関門(BBB)は脂質膜としての挙動を示しますので、脂溶性抗菌薬の方が移行しやすいということになります。

ペニシリン系

ペニシリン系抗菌薬

ペニシリンとは、1928年にイギリスのアレクサンダー・フレミング博士によって発見された、世界初の抗生物質である。抗菌剤の分類上ではβ-ラクタム系抗生物質に分類される。博士はこの功績によりノーベル賞を受賞した。

ペニシリンGの作用機序は、細胞壁のペプチドグリカン構造の合成に必須である蛋白質に結合して、その機能を阻害することです。
本来はトランスグリコシラーゼ、トランスペプチダーゼなどの酵素活性を持つ蛋白質ですが、ペニシリンが結合する蛋白ということで、そのままペニシリン結合蛋白質(penicillin binding pretein:PBP)と呼ばれています。

アンピシリン(アミノベンジルペニシリン)やアモキシシリン(アミノメチルペニシリン)は、ペニシリンGを改良した広域アミノペニシリン系ともいわれます。
アンピシリンは注射用として主に使われ、内服用もありますが、吸収率があまりよくないことから、内服用のアミノペニシリンとしてアモキシシリンが発売されています。
アミノペニシリンはペニシリンGでカバーしていない菌(インフルエンザ菌など。一部の腸球菌やリステリア菌では第一選択薬)もいくつか存在するために、広域と呼ばれます。

よりグラム陰性桿菌側へスペクトラムを拡大したペニシリン系薬として、ピペラシリンが挙げられます。
ピペラシリンは特に緑膿菌に対して効果を示しますので、逆にいえば、緑膿菌をターゲットとしない感染症には使用を控えたいものです。

ペニシリン系薬の殺菌作用は、時間依存性であるとされています。
特に、MICを超えている時間(%T>MIC)が、投与サイクルの中で50%以上を達成できれば、最大殺菌作用を示すといわれています。

ペニシリン系薬の代表的な副作用としてアレルギーが挙げられます。
即時型アレルギーを示す場合(血圧低下、呼吸困難)は特に問題ですので、従来から皮内テスト(皮内に少量の該当薬を注入し、発赤が出るかを確認する)が行われてきました。
論理としては妥当なのですが、実はこの皮内テストでもアレルギーを起こすことがあること、逆に皮内テストが陰性でも実際に投与すればアレルギーを起こすことがあることなどがわかってきたために、現在では皮内テストは行われなくなりました。しかし、アレルギーリスクは存在しますので、投与時にアレルギー症状が出ないかを注意深くモニタリングすることが必須です。
下痢は頻度の高い副作用です。原因として、①腸内細菌叢のバランスが崩れること、②バランスが崩れた結果、クロストリジウム感染症を惹起することなどが挙げられます。

βラクタマーゼ阻害薬

βラクタム環を持ちそれ自身は効果を示さないものの、βラクタマーゼにより認識されやすい構造を持つ薬物がβラクタマーゼ阻害薬です。
βラクタマーゼ阻害薬を配合することで、βラクタマーゼを産生する菌に対しても効果を期待できるようになったのです。
具体的には、アンピシリンにスルバクタムを配合することで、黄色ブドウ球菌や大腸菌、嫌気性連鎖球菌などえの効果を拡大させました(ユナシン)。また、アモキシシリンにクラブラン酸を配合することで、上気道感染で重要なモラクセラ・カタラーシス、一部のインフルエンザ菌に対する効果を得ました(オーグメンチン)。ほかに、ピペラシリンにタゾバクタムを配合することでエンテロバクターなどへの効果が安定し、バクテロイデス(嫌気性菌)にも効果を示すようになったことで、敗血性ショックのような病態でも経験的治療として使用可能になりました(ゾシン)。

セフェム系

セフェム系抗菌薬

セファロスポリンは、β-ラクタム系抗生物質の一つの種類で、セファマイシン類やオキサセフェム類と共にセフェム系抗生物質と総称される。
ベータラクタム環(四員環ラクタム)にヘテロ六員環がつながった形をしている。
抗菌力・抗菌スペクトルの改善が重ねられてきたため、現在では多種多様なセフェム系抗生物質が販売使用されている。
消化管吸収は一般に良く、副作用が少ないため頻用される。その反面、耐性菌の出現が問題となっている。

セフェム系薬はペニシリン系薬と同じく、βラクタム系薬に属する薬剤の1つです。
作用機序もペニシリン系薬と同様に最近のペニシリン結合蛋白(PBP)に作用し、細胞壁の合成を阻害することで菌を死滅させます。
PBPには1や2、2a、2bなど多くの種類があり、細菌の種類によって産生するPBPの種類が異なります。
特に耐性菌として有名なMRSAはPBP2aを産生するため、βラクタム系薬はこのPBP2aに親和性がなく、効果を発揮することができません。
治療するためにはバンコマイシン(VCM)などの薬剤が必要となります。
つまり、同じような作用機序でも、それぞれのPBPに対する親和性の違いから、薬剤によって抗菌スペクトルが異なります。
またPBPの違い以外にも、βラクタマーゼやポーリン孔透過性低下などによる耐性機構が存在します。
数多くあるセフェム系薬ですが、世代ごとに抗菌スペクトルが大きく異なるのは、このような背景が複雑に絡み合っているからです。

ペニシリン系薬と同様にβラクタム系薬であるセフェムに関しても、時間依存性に殺菌作用を示します。
特に、MICを超えている時間が、投与サイクルの中で60~70%以上で最大殺菌作用を示すといわれています。
セフトリアキソンを除くほかのセフェム系薬の大半は半減期が1~2時間ですので、腎臓に問題がない場合は、通常1日3~4回で使用されます(ほとんどのセフェム系薬は腎排泄です)。

ペニシリン系薬と同様に即時型アレルギーが問題となりますが、ペニシリン系薬にアレルギーがある場合、セフェム系薬でも5~10%程度は交差アレルギーが認められるとされており、ペニシリンアレルギーの患者では注意が必要です。

【第1世代】
セフェム系薬は世代が若いほどグラム陽性菌に対する抗菌力が強く、世代が進むにつれてグラム陰性菌への抗菌力が強くなるといわれています。
第1世代はグラム陽性菌が得意なので、ターゲットとすべき原因菌は主にメチシリン感性黄色ブドウ球菌(MSSA)やレンサ球菌です。
ペニシリン系薬では、MSSAによるβラクタマーゼで分解されてしまいますが、セフェム系薬はMSSAによるβラクタマーゼには安定であるため抗菌活性を有しています。

【第2世代】
第2世代は第1世代に比べ、グラム陰性菌への抗菌活性が強くなっています。
βラクタマーゼに対して第1世代よりも安定であるため、大腸菌やクラブシエラ属に加え、インフルエンザ菌(BLNAR:β-lactamase negative ampicillin resistanceを除く)やモラクセラ菌などのグラム陽性菌に対しても抗菌活性があります。

【第3世代】
第3世代セフェムは第1、第2世代に比べ、グラム陰性菌に強くなっており、大腸菌、クレブシエラ属、インフルエンザ菌やモラクセラ菌はもちろん、エンテロバクターやシトロバクター、セラチアにも抗菌活性を持ちます。
ただし第3世代セフェムは、エンテロバクターやシトロバクター、セラチアがAmpC型βラクタマーゼを過剰産生している場合には、使用することができません。

【第4世代】
第4世代はグラム陽性菌に加え、SPACEを含むグラム陰性桿菌まで幅広く抗菌活性を持ちます。
また、AmpC型βラクタマーゼを過剰産生するグラム陰性に対しても抗菌活性がありますが、バクテロイデスなどの嫌気性菌に対しては抗菌活性がありません。
髄液への移行性もあり、髄膜炎に用いることもできます。
幅広い抗菌スペクトルを持つ半面、適正使用が特に求められる薬剤でもあるといえます。
使用される代表的な感染症は、緑膿菌を含むSPACEによる医療関連感染症や、発熱性好中球減少症などです。
したがって、これらの原因菌による感染症以外での使用は避けるべき薬剤であると考えられます。

マクロライド系

マクロライド系抗菌薬

マクロライド系抗生物質は、主に抗生物質として用いられる一群の薬物の総称。

抗生物質としては比較的副作用が少なく、抗菌スペクトルも広い。ことにリケッチア、クラミジアなどの細胞内寄生菌や、マイコプラズマに対しては第一選択薬となる。小児から老人まで広く処方される頻用薬の一つであるが、一方ではその汎用性が一因となってマクロライド耐性を示す微生物が増加しており、医療上の問題になっている。また、他の薬物との薬物相互作用が問題となる場合もある。

マクロライド系薬とは環状ラクトン構造を持ち、リボソームに結合して蛋白質合成阻害を示す抗菌薬です。
βラクタム系薬が細胞壁合成阻害を示す一方で、細胞壁を持たない菌に対しても効果を示すという特徴を持っています。
その代表的な菌がマイコプラズマです。
マイコプラズマ感染症は、成人、小児を問わず、気道感染症を惹起し、1980年代まではオリンピックの開催年に流行しました。
その原因は人の大きな移動によるものとも解釈されていますが、詳細な原因は不明です。1990年代以降、その4年おきの流行は見られなくなりました。
気道感染症は気管支炎、肺炎などが主ですが、症状は肺炎球菌などの感染症と異なり、症状が比較的軽度であることから、マイコプラズマは通常の細菌と異なるという意味で非定型菌と呼ばれ、肺炎では非定型肺炎(異形肺炎)と呼ばれます。
非定型肺炎の原因となる菌として、他にクラミドフィラ、レジオネラ属などもありますが、これらの菌は一貫して細胞内寄生菌であるという特徴があります。
マクロライド系薬が非定型肺炎に対して効果を示す理由として、細胞壁合成阻害ではない点に加え、細胞内への移行性がよい点が挙げられます。
レジオネラ属やクラミドフィラは細胞壁をもっていますが、それでもβラクタム系薬が効かない理由として、βラクタム系薬は細胞内への移行性が弱いことが挙げられます。
まとめると、細胞壁を持たないか、細胞内寄生菌に対して使うことが、最も良い適応といえ、逆にいえばこのような状況以外の使用は望ましくありません。

【マクロライド耐性肺炎球菌】
マクロライド系薬の作用点であるリボソームは多くの菌が持っていますので、多くの菌に対して感受性がありました。
さらにペニシリン系薬で懸念されるようなアレルギーの問題も小さいために、通常の市中肺炎にも使われてきました。
肺炎球菌からマイコプラズマまで幅広い菌をカバーすることが可能であったのです。
しかし、そのように使用されてきた結果、肺炎球菌はマクロライド系薬に対して耐性を獲得し、80%以上の耐性化率となっている現代ではもはや使うことが不可能になりました。
肺炎において最もカバーしなければならない菌は、頻度が高く、そして重篤な転帰をたどりやすい肺炎球菌です。
感染症に対して抗菌化学療法を適用する時、最も大事なことはどの菌がどの臓器にいて、感受性があり移行が期待できる抗菌薬を使用することですが、市中肺炎において抗菌薬を選ぶ際に感受性がわかっていることはまずありません。
このマクロライド系薬と肺炎球菌の関係のように、従来は効果があるとされており、添付文書の適応症として記されているとしても、近年は高い耐性化率のために使えないという「疫学」を押さえておくことが重要です。
同時に、咳などで拡散するために、地域の流行状況を把握するとともに、オリンピック開催年だからといって特に増えるわけではないという現代の疫学も知っておく必要があります。

【エリスロマイシン】
初のマクロライド系薬であるエリスロマイシンは、現在でも十分な微生物学的効果がある一方で、腸管蠕動促進作用(モチリン様作用)による副作用、つまり下痢を示すことがしばしばあります。
さらには、抗炎症効果、抗バイオフィルム形成効果、抗ウイルス効果など多彩な効果を示すことが報告されています。
特に、びまん性汎細気管支炎に対する少量長期投与は、予後を改善させることが明らかになっています。
現在のエリスロマイシンの使い方としては、このように、殺菌作用よりも、その他の作用を主に期待するものとなっています。
しかし、肺炎球菌に対する耐性化獲得の観点からもわかる通り、抗菌薬適正使用とは必ずしもいえません。
また、エリスロマイシンは薬物代謝酵素(CYP3A)阻害作用を示すことから、いくつかの薬物が併用禁忌となっている点は極めて重要です。
また、心臓の刺激伝導系に影響を与え、QT延長などの重篤な副作用を惹起することも重要です。

【クラリスロマイシン】
エリスロマイシンの持つ欠点を改善させたものが、クラリスロマイシンといえます。
クラリスロマイシンの抗菌活性はエリスロマイシンとは大きく変わるものではありませんが、下痢の頻度が低くなっているために、より使いやすくなっています。
薬物代謝酵素阻害は変わらず注意が必要です。

【アジスロマイシン】
アジスロマイシンの特徴は、半減期が長いために1~3日間服薬すれば1週間の持続した効果が期待できる点、および薬物代謝酵素阻害作用が弱いことから、エリスロマイシンやクラリスロマイシンで併用不可であった薬物も、併用できる点です。
QT延長は他の薬物同様注意が必要です。

テトラサイクリン系

テトラサイクリン系薬は、1948年に米国の土壌から見つかった Streptomyces aureofaciens から発見されました。
当時治療法がなかった発疹チフスやロッキー山紅斑熱のようなリケッチア症に対して、試験管内で強力な殺菌作用が認められ、1950年代にテトラサイクリンが発売されました。
その後、炭疽菌、熱帯熱マラリア原虫などにも高い抗菌活性を有する第2世代のドキシサイクリンが、さらに幅広い抗菌活性を示すミノサイクリンが発売されました。
最近ではミノサイクリンを改良して、テトラサイクリン系薬耐性菌にも効果があるチゲサイクリンが発売されました。

テトラサイクリン系薬は、グラム陰性菌の孔を通じて受動的拡散により細胞内に入りこみ、細菌のリボソームの30Sサブユニットに可逆的に結合し、蛋白合成を阻害することにより、静菌的な活性を示します。
グラム陽性菌からグラム陰性菌まで幅広く作用し、リケッチア、クラミジア、マイコプラズマなどの細胞内寄生病原体やマラリアなどの一部の原虫にも効果はありますが、緑膿菌、Proteus spp.、 Providencia spp.などには無効です。
抗菌薬としての作用以外にも抗炎症作用、免疫抑制作用、創の修復などの作用も報告されています。
ヒト細胞の80Sリボソームは結合性が弱いため、副作用は少ない薬剤です。
しかし、リボソーム保護蛋白の発現により容易に耐性となるため、多くの菌が耐性化しています。
そのため、他の抗菌薬に優先して選択することは少なく、Vibrio属の感染症や細胞壁を持たないリケッチア、クラミジア、マイコプラズマなどの病原微生物や原虫などで選択されます。

テトラサイクリン系薬の使用頻度が低いのは、そのような理由以外にも、悪心・嘔吐、下痢などの消化器障害や光線過敏症(ミノサイクリンはまれとの報告)などの副作用があるからです。
まれですが、高用量の使用で肝の脂肪変性を来したり、腎不全患者では蛋白合成の阻害により高窒素血症を悪化させたりもします。
また、神経系の副作用もあり、良性頭蓋内圧亢進症はまれな神経系の副作用の1つです。
8歳未満の小児や妊婦への投与は、歯牙の着色・エナメル質形成不全、一過性の骨発育不全を起こすことがあるため原則使用できません。
さらに、経静脈投与では血栓性静脈炎がよく見られるとの報告もあります。

薬物相互作用としてカルシウム、マグネシウムなど陽イオンを含む制酸剤、牛乳、マルチビタミンと同時に投与するとキレートを作り、吸収されないので注意が必要です。
また、テトラサイクリン系薬の投与により腸内細菌が減少し、ワルファリンやジゴキシンの血中濃度が上昇することがあります。

テトラサイクリン系は、非定型肺炎やオウム病に用いられます。
また、東日本大震災でも発症が見られたツツガムシ病や壊死性筋膜炎(Vibrio vulnficus感染症)などには、第1選択で用いられます。
ほかの抗菌薬との併用により骨盤内炎症性症候群の治療にも用いられます。
さらに、猫に引っかかれた時に感染するパルトネラ症(ねこひっかき病)やStenotrophomonas maltphilia が原因菌の感染症などの第2選択薬として用いられます。
ドキシサイクリンは、炭疽菌によるバイオテロリズムの際の暴露後予防薬として、ミノサイクリンはST合剤アレルギーの際のノカルジアの治療としても推奨されています。
近年では、マクロライド耐性のマイコプラズマ肺炎も出現しており、今後はテトラサイクリンが第1選択の可能性もあるかも知れません。

最近、抗EGFR抗体薬などの分子標的薬の皮膚障害予防に、保湿剤とともにミノサイクリン100mg~200mg分2を使用します。
これはミノサイクリンの抗炎症作用を期待して使用しています。
また、関節リウマチや悪性疾患などの胸膜癒着術もテトラサイクリンを用いることがあります。
このように、テトラサイクリンはさまざまな作用を持ち合わせていると考えられています。

【ドキシサイクリン】
ドキシサイクリンは、脂溶性が高く、多くの臓器に移行します。
特に副鼻腔には良好とされていますが、胸水、骨、皮膚、痰への移行は悪いといわれています。
投与方法は、半減期も長いため、1日1~2回投与でも問題ありません。

【ミノサイクリン】
ミノサイクリンも移行性には優れ、前立腺、尿道、卵管、皮膚などへの移行は特に良好ですが、中枢神経への移行は悪いです。
投与方法も1日2回投与が可能です。
ミノサイクリン特有の副作用として、めまい、不随意運動があり、車の運転や機械の操作には注意が必要です。

【チゲサイクリン】
チゲサイクリンは、ほかのテトラサイクリン系薬に耐性を示す菌や嫌気性菌にも活性があり、MRSA、バンコマイシン耐性腸球菌、多剤耐性アシネトバクター、カルバペネム耐性腸内細菌科最近にも効果があります。
しかし、緑膿菌や Proteus soo.には活性がありません。
広域なスペクトラムなため、乱用は避けるべきです。

ニューキノロン系

ニューキノロン系抗菌薬

ニューキノロンとは、合成抗菌薬の系列の一つである。DNAジャイレースを阻害することにより、殺菌的に作用する薬剤である。
キノロン系をもとに人工的に合成・発展させたものであり、作用機序はキノロンと同一である。
また、化学構造からフルオロキノロンとも称される。

キノロン系の歴史といえば、1962年に登場したナリジクス酸がその始まりですが、これは尿路感染症のグラム陰性菌のみをカバーする第1世代のキノロン薬です。
その後、ノルフロキサシンという第2世代のキノロンが開発されました。これは、キノロン骨格にフッ素基を導入したキノロンで、これにより抗菌スペクトルがグラム陰性菌だけでなく、グラム陽性菌にまで拡大されました。
第2世代以降、このフッ素基を導入し、抗菌スペクトルが一気に拡大されたキノロン系薬の開発が進んだわけです。
厳密には、この第2世代以降のキノロン系薬のことをニューキノロン系飲薬(フルオロキノロン系薬)といいます。

キノロン系薬は経口薬でもバイオアベイラビリティは非常に優れており、経口薬でも消化管の機能が正常な患者では、静注薬とほぼ同じ効果が期待できます。
したがって、注射薬から経口薬へのスイッチ療法も可能な薬剤です。
また第2世代以降、組織移行性が良好であるため、前立腺炎の治療にも使われます。

また、キノロン系薬は、人体の細胞内へ十分な量の濃度が移行します。
このことは、いわゆる細胞内寄生菌である非定型病原体(マイコプラズマ、レジオネラ、クラミジアなど)までカバーできるということです。
第3世代以降のキノロン系薬は、呼吸器臓器への高い移行性を持ち、細菌性肺炎の主たる原因菌である肺炎球菌、そして非定型肺炎の原因菌までカバーするといった特徴があるため、近年はレスピラトリーキノロンという概念のもと注目を集めています。

キノロン系薬はいわゆる核酸合成阻害薬で、作用機序は、細菌がDNAを複製・転写する時に関わる酵素であるⅡ型トポイソメラーゼの活性を阻害することで抗菌活性を示します。
グラム陰性菌ではDNAジャイレース、グラム陽性菌ではDNAトポイソメラーゼⅣが重要な作用点です。
細菌の抗菌薬に対する耐性機構には抗菌薬の透過性低下による耐性、作用点の変化による耐性、抗菌薬の分解、修飾による耐性が挙げられますが、この中でもキノロン系薬の耐性は作用点の変化(DNAジャイレース、DNAトポイソメラーゼⅣの遺伝子変異)が大きく関わってきます。
遺伝子変異が蓄積していくことで段階的にキノロン系薬の耐性は進行していて、これは抗菌薬投与中でも起こり、耐性度はどおがんどん上がっていきます。
広域スペクトルを持つキノロン系薬は近年、多くの現場で濫用、乱用されてきた結果、現在の尿路感染症の起炎菌の1つである大腸菌のキノロン系薬耐性率は30%を超えています。残念ながら、もはや単純性尿路感染症の第1選択薬になることはなくなってしまいました。

【第1世代】
ナリジクス酸、ピロミド酸
・主として腸内細菌科のグラム陰性桿菌(大腸菌、クレブシエラ属など)
・緑膿菌への抗菌活性はないので注意
・臓器移行性は悪い

【第2世代】
ノルフロキサシン、エノキサシンなど
・第1世代のスペクトル+緑膿菌活性を合わせる
・ただし、第2世代キノロンでも初期に開発された上記の薬剤は、尿中排泄型であり、あまり血中濃度の上昇は見られない
シプロフロキサシン、パズフロキサシン、オフロキサシン
・ノルフロキサシン、エノキサシンなどの初期型に比べて臓器移行性、血中濃度が十分に高くなり、尿路感染症以外の全身の臓器感染症にも使用可能
・医療関連感染、免疫不全患者における感染症の起炎菌である「SPACE(セラチア、緑膿菌、アシネトバクター、シトロバクター、エンテロバクター)」をカバーすることを覚えておく
・抗緑膿菌活性はシプロフロキサシンが一番強いため、GNRをカバーするためだけならこの世代のキノロンで十分

【第3世代】
レボフロキサシン、トスフロキサシン
・第2世代に比べて、グラム陽性菌(肺炎球菌、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌)への抗菌活性が上がっている
・「レボフロキサシンの抗菌スペクトル=シプロフロキサシンのスペクトル+肺炎球菌をカバー」と覚えておく。ただし、抗緑膿菌活性はシプロフロキサシンより劣る
ガレノキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン(レスピラトリーキノロン)
・2005年以降に登場してきた第3世代のニューキノロン。第2世代に比べて、緑膿菌への活性は下がっているが、グラム陽性菌への活性はさらに上がり、嫌気性菌への活性もあるため、呼吸器感染症への適応が広がった。なお、軽症~中等度の腹腔内感染症にも使える

【MIC、MPC、MSW】
近年、抗菌薬の有効性と耐性菌出現を抑制するという観点で、MICのほかに mutant prevention concentration(MPC:耐性菌出現も阻止できる濃度)や、 mutant selection window (MSW:耐性菌のみが選択されてしまう濃度域)という概念があります。
これはMPCを超える濃度で投与することができれば、耐性菌の出現も抑えることができるとされていますが、MICとMPCの狭間であるMSWの濃度域では、通常の菌は殺菌されるが耐性菌は生き残り、結果耐性菌のみが選択されてしまうという概念です。
したがって、有効性と耐性菌出現を抑制する観点で、MPCやMSWの概念も考慮した投与設計を行うとすると、短時間でMSWの濃度域を通過してMPCの濃度域を超えるような設計が必要になります。
レボフロキサシンは現在、500mgが1日1回投与というのが当たり前ですが、実は以前までは100mg製剤で1日3回投与でした。
これが500mgの1日1回投与へ変更されたのも、PK/PD理論の導入はもちろんのこと、MPCやMSWといった耐性菌出現抑制を考慮した投与法を体現した結果というわけです。
よって、キノロン系薬を使用する場合、中途半端な量を使っては有効性どころか、容易に耐性菌を出現させてしまうのです。
使用すると決めた際は、許される量の中で最大限の量を用いて、MICだけでなく、MPC、MSWを意識し耐性菌出現を抑制することを目指した投与設計を心掛けます。

ペネム系

ペネム系抗菌薬

抗菌スペクトルが非常に広い広域抗生物質です。グラム陽性菌を中心に、グラム陰性菌や嫌気性菌に対し抗菌力を広げています。ペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP)にも有効です。ただし、グラム陰性菌の一部にはやや弱く、緑膿菌には効きません。小さい子供や赤ちゃんは、下痢の副作用を起こしやすいので注意が必要です。

ペニシリン耐性肺炎球菌に有効である。
緑膿菌には無効である。

カルバペネム系

カルバペネム系薬は、最後の砦や切り札として表現されることが多く、グラム陽性菌からグラム陰性菌そして嫌気性菌まで幅広く、かつESBL産生菌の増加という背景からも、第1選択薬であるカルバペネム系薬は重要性がさらに増しており、将来使える抗菌薬を残しておくためにも大切に使用しなければなりません。
また、カルバペネム系薬は耐性緑膿菌の発生リスクが他の抗菌薬に比べて高いとの報告もあることから、適正使用が望まれる代表的な抗菌薬の1つといえます。
カルバぺネム系薬の抗菌スペクトルは、ほかの抗菌薬に比べて広域です。
カルバペネムの作用機序はペニシリン、セフェム系薬と同様に細胞壁合成阻害であり、そのターゲットはペニシリン結合蛋白(penicillin bindig proteins:PBP)です。
したがって、細胞壁を持たないマイコプラズマには効きませんし、PBPが変異しているMRSAにも効きません。
そして、細胞内への移行性も乏しいことから細胞内寄生菌であるレジオネラやクラミド多剤耐性緑膿菌(multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa:MDRPA)や、KPC(Klebsiella pneumoniae carbapenemases)を産生するクレブシエラ属、NDM-1(New Delhi metallo-β-lactamase)を産生する大腸菌をはじめとしたカルバペネム耐性腸内細菌群に対しても効果がありません。

カルバペネムはβラクタム系薬ですので、時間依存性に殺菌作用を示します。
特に、MICを超えている時間が、投与サイクルの中で40~50%以上で最大殺菌作用を示すといわれています。
2016年3月現在、国内の市場に出ているカルバペネム系薬はすべて腎排泄であり、腎機能に合わせた投与設計が必要になります。腎機能に問題がない場合は通常1日3~4回に分けて投与します。

ペニシリン系薬と同様に即時型アレルギーが問題となりますが、ペニシリン系薬にアレルギーがある場合、カルバペネム系薬でも交差アレルギーが認められるとされており(セフェム系薬と同等かそれ以下)、ペニシリンアレルギーの患者では注意が必要です。
また、カルバペネム系薬の重要な相互作用として、バルプロ酸の血中濃度を低下させるため、てんかんでバルプロ酸を服用されている場合には痙攣発作を誘発してしまうことがあります。
この血中濃度の減少は非常に著しく、今まで有効血中濃度だった方がいきなり測定限界近く、あるいは以下まで減少してしまいます。

アミノグリコシド系薬

アミノグリコシド系抗菌薬

【アミノグリコシド系薬の特徴】
・緑膿菌を含むグラム陰性菌をカバーする
・嫌気性菌は無効である
・グラム陽性菌に対して、βラクタム系薬と併用して使用する
・蛋白合成阻害。細菌の30Sリボソームに作用して蛋白合成阻害を引き起こす
・殺菌的で即効性がある
・組織移行性はよくない(血流感染、尿路感染は十分移行する)
・髄液には移行しないので髄膜炎には使用しない。肺炎はより高めの濃度が必要

【アミノグリコシド系薬の副作用】
・腎障害:3日以上使用すると腎障害のリスクが上昇し、10~14日使用すると5~10%の割合で発現する。ただし一般的には可逆性なので早期発見できれば、腎機能は改善する
・耳毒性:9日以上の使用で発生しやすい。これは非可逆的であるので注意が必要である。特に高温領域から発生しやすいので、投与後のモニタリングを欠かさないようにする

アミノグリコシド系薬は、古典的な1日3回投与でしたが、1990年代PAE(濃度が病原体のMIC以下になっても、殺菌効果が持続する効果)の研究がなされ、1日1回の投与法が施行され始めるようになりました。このアミノグルコシド系薬の1日1回投与法は、PK/PD理論上とても理にかなった投与設計です。

アミノグリコシド系薬は、一般的にその抗菌効果は濃度依存型であり、菌と接触している濃度が高ければ高いほど効果があります。
具体的には、Cpeak/MIC≧8~10μg/mL、AUC≧/MIC100μg/mLといわれています。
とすれば、有効性を高めるためには1日3回の分割投与をまとめて1回にした方がその有効性を確保することができます。
一方で、アミノグリコシド系薬の副作用の1つに腎毒性がありますが、これは用量依存性でありトラフ濃度と関連しています。
1日複数回投与するとおのずとトラフ濃度は上昇しますが、投与回数を減らし、投与間隔が延長されることでトラフ値を低く抑えることができるので、その毒性を減らすことができます。

抗MRSA薬

抗MRSA薬として使用可能な薬剤は、グリコペプチド系薬のバンコマイシン、テイコプラニン、環状リポペプチド系薬のダプトマイシン、オキサゾリジノン系薬のリネゾリド、そしてアミノ配糖体系のアルベカシンの5つがあります。
バンコマイシンは、抗MRSA薬として50年以上の豊富な使用経験を持つ薬剤で、各疾患への適応も多くMRSA感染治療の標準薬として間違いはないでしょう。
近年、MICクリープ(MRSAのバンコマイシンに対するMICが上昇している)という現象が報告され始め、MICが2以上になれば、MRSAに対してバンコマイシンが効きにくいかもしれないという報告が出てきました。

【バンコマイシン】
・細胞壁合成阻害薬であり、殺菌的に作用する
・TDMで血中濃度を測定することができる
・AUC/MIC>400以上を目標にし、トラフ濃度は10~20μg/mLを維持しておく。
・トラフ濃度20μg/mL以上で腎毒性が増大する傾向にある(可逆性)。
・急速に投与するとヒスタミン遊離によるレッドネック症候群が発現するので、60分以上かけて(15mg/分)投与する。
・水溶性の高い薬剤で、腹水などへの移行性が非常に高い。肺や骨髄、髄液(髄膜炎発症時)などへは血中濃度の20~50%移行する。

【テイコプラニン】
・細胞壁合成阻害薬であり、殺菌的に作用する。
・TDMで血中濃度を測定することができる。
・トラフ濃度は10~30μg/mLを目標にするが、重症例や複雑性感染ではトラフ濃度を20μg/mLに設定する必要がある。
・脂溶性が高く、分布容積が非常に大きいので良好な組織移行性が期待できる。ただし、髄液への移行は不良。
・分布容積が大きい分、投与初期では十分に血中濃度が上がらない。必ず初期ローディングを行う。
・安全性の高い薬剤とされていて、より高用量を投与しても腎障害は発現しにくい。ただし、血中濃度トラフ濃度60μg/mL以上で腎毒性が増大する傾向にある。その他の副作用では肝障害、第8脳神経障害(聴力障害)も報告されている。
・ヒスタミン遊離によるレッドネック症候群はバンコマイシンに比べると少ない。
・極性の高い薬剤で、腹水などへの移行性が非常に高い。肺や骨髄、髄液(髄膜炎発症時)などへは血中濃度の20~50%移行する。

【ダプトマイシン】
・細胞膜へ結合し、膜電位の脱分極を引き起こし破壊する。溶菌を伴わず殺菌し、殺菌速度は非常に速い。
・感染性心内膜炎や人工関節の感染症でも効果が期待できるが、ダブトマイシンの活性は肺サーファクタントで阻害される、肺炎には使用できない。
・皮膚や骨への組織移行性は良好であるため、皮膚軟部組織感染症には十分な実績があるが、髄液への移行は不良。
・腸球菌への効果は乏しい。
・長期間使用すると、MRSAの感受性が低下する可能性がある。
・腎障害は極めて少なく、全般的に安全性は高い。ただし、骨格筋への影響が知られているため、ダブトマイシン使用中はクレアチニンホスホキナーゼ(CPK)を測定する(筋肉痛や疲労感の確認など、スタチン系使用中患者など)。ほかに、好酸球性肺炎の報告もある。

【リネゾリド】
・蛋白質合成阻害薬、静菌的に作用する。
・蛋白合成の初期段階で抗菌力を示すことから、βラクタム系薬、グリコペプチド系薬と全く交差耐性を示さない。
・分子量が小さく組織移行性に優れていて、肺組織、皮膚、骨、髄液などに良好な移行性を示す。
・注射剤とともに経口剤もある。消化管からの吸収率は良く、バイオアベイラビリティはほぼ100%。注射剤から経口剤へ同じ投与量でスイッチができる。
・薬物動態は腎機能、体重に影響されないので、腎障害患者でも用量調節不要である。
・副作用として、血小板減少、貧血などの造血器障害があり、投与期間が2週間を超えるとその頻度は増加する(ただし可逆性)。まれだが視神経障害もある。
・わずかながらモノアミン酸化酵素(MAO)阻害作用も持っているので、セロトニン作動薬が併用されている場合は注意する(錯乱、せん妄、振戦などのセロトニン症候群が起きやすい)。

【アルベカシン】
・アミノグリコシド系薬に属していて、蛋白合成阻害作用を示し、殺菌的である。
・TDMで血中濃度を確認することができる。
・Cpeak/MICと相関するとされていて、ピーク濃度15~20μg/mL、トラフ濃度2μg/mL以下を目標にする。
・水溶性抗菌薬であるため、胸水、腹水、滑膜液などへの移行性は良いが、髄液、骨、膿瘍への移行性は悪い。
・副作用としては、他のアミノグリコシド系薬同様、腎障害、聴力障害に注意する。

参考書籍:抗菌薬おさらい帳

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夕食摂取後すぐ就寝 避けるべき睡眠薬は?

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薬剤師

「夕食を摂る時間が遅く食後すぐに就寝する患者」に対して、使用を避けるべき睡眠薬は下記のうちどれか。
A. サイレース(一般名:フルニトラゼパム)
B. ドラール(一般名:クアゼパム)
C. ベンザリン(一般名:ニトラゼパム)
D. ダルメート(一般名:フルラゼパム)
E. ユーロジン(一般名:エスタゾラム)

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