脂質異常症の勉強まとめ

脂質異常症

脂質異常症は、血液中の脂質（血清脂質）、悪玉コレステロール（ＬＤＬコレステロール）や中性脂肪（トリグリセライド）が、正常範囲を超えて増加していたり、善玉コレステロール（ＨＤＬコレステロール）が低下している状態をいいます。
この状態が長く続くと、血管にコレステロールがたまり、動脈が狭く、もろくなり動脈硬化症に陥ってしまいます。

従来は高脂血症と呼ばれていましたが、ＬＤＬコレステロールは低く、ＨＤＬコレステロールは高いほうが望ましいのに、ＨＤＬコレステロールが低い状態を「高脂血症」に含めると紛らわしくなるため、脂質異常症と呼ばれるようになりました。
コレステロールや中性脂肪は身体になくてはならない栄養素で、細胞膜やホルモン、胆汁酸などの材料になったり、エネルギーの貯蔵庫になるなど身体機能を保つために大切な役割を果たしています。

脂質は水に不溶性であるため、血液中では表面に蛋白質（アポ蛋白）が存在するリポ蛋白という状態で運搬されます。
このリポ蛋白の代謝障害が起こることにより、高LDLコレステロール（LDL-C）血症や高トリグリセライド（TG）血症、低HDLコレステロール（HDL-C）血症などが発症します。脂質異常症は、動脈硬化の主要な危険因子であり、動脈硬化性疾患（心筋梗塞、狭心症、脳梗塞など）の発症予防・進展抑制のためには、血清脂質を管理することが必要です。

ＬＤＬコレステロールは体内にコレステロールを運び、血管壁にコレステロールを蓄積させて動脈硬化を引き起こし、反対にＨＤＬコレステロールは体内や血管にたまった余分なコレステロールを肝臓に戻し、動脈硬化を抑える働きがあります。そこでＬＤＬコレステロールは悪玉とよばれ、ＨＤＬコレステロールは善玉とよばれています。

脂質に異常が生じるだけでは、ほとんど自覚症状がないため、放っておくことが少なくありません。すると、脂質が血管壁にたまって、血管を狭め、動脈が硬く、もろくなっていき、やがて心筋梗塞や、狭心症、脳卒中などを引き起こします。したがって、血液中の脂質の量を適正な値に調節することが動脈硬化の予防に重要です。

脂質異常症の原因としては遺伝子の異常などもありますが、多くは食べ過ぎや、脂肪分の多い食事、それに伴う肥満、そして運動不足などの生活習慣に影響されると考えられています。
また、遺伝子の異常とは別に、家族に脂質異常症の人がいるなど、脂質異常症になりやすい体質のひともいます。

一方、二次性脂質異常症といって、他の病気や薬が原因となり起こるものもあります。この場合は原因となっている病気を治療したり、可能なら薬を変更したり中止することで改善することができます。

脂質異常症治療薬

この薬はコレステロールの腸管からの吸収を抑えたり、コレステロールの合成を抑えたり、排泄を促進することで、血液中のコレステロールや中性脂肪の量を下げる薬です。
脂質異常症の薬物療法に使われる薬には、大きく分けると「悪玉コレステロール値を下げる薬」と「中性脂肪値を下げる薬」があります。

・LDL-Cの管理では、第一選択薬としてスタチンを考慮する（スタチンによるLDL-C低下療法は、動脈硬化性疾患の発症抑制に有効とされている）
・スタチンとエゼチミブおよびPCSK9阻害薬との併用は、動脈硬化性疾患の発症抑制に有効とされている
・高TG血症あるいは低HDL-C血症を合併する脂質異常症患者において、スタチンとEPA製剤およびフィブラート系薬との併用は、動脈硬化性疾患の発症抑制に有効とされている
・空腹時TGが著明に上昇している症例（500mg/dL以上）では、急性膵炎のリスクも考慮し、脂質制限や禁酒などの食事指導とともにフィブラート系薬などの投与を考慮する
・低HDL-Cについては、LDL-C、non-HDL-C、TGの管理を行った上で、基本的には生活習慣の改善で対処する（HDL-Cのみが低い場合には、冠動脈疾患のリスクにはならないとする報告もある）

スタチン系薬（HMG-CoA還元酵素阻害薬）

スタチンはメバロン酸経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素の働きを阻害することで、肝臓でのコレステロール生合成を低下させる。
その結果、コレステロール恒常性維持のため肝臓でのLDL受容体発現が上昇し、血液から肝臓へのLDLコレステロールの取り込みが促進される。

コレステロール合成の律速酵素であるＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素を拮抗的に阻害する。
その結果、肝細胞内コレステロールプールは減少し、細胞質に存在する転写因子（SREBP-2）の核内への移行が促される。
次いでSREBP-2はＬＤＬ受容体の合成亢進をもたらす。
その結果、血中からのＬＤＬの取り込みの促進が起こるので、強力なコレステロール低下作用を示す。

最近は血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、血小板などに対する作用を介する抗動脈硬化作用も注目されている。

現在わが国ではプラバスタチン（メバロチン）、シンバスタチン（リポバス）、フルバスタチン（ローコール）、アトルバスタチン（リピトール）、ピタバスタチン（リバロ）とロスバスタチン（クレストール）がある。
リバロ、リピトール、クレストールのコレステロール低下作用はより強力である。

スタチンには冠動脈疾患（ＣＡＤ）に対する一次予防効果と二次予防効果があることが多くの大規模臨床（予防）試験で明らかになっている。
また最近は脳卒中の一次予防・二次予防効果も示されつつある。

・催奇形性を疑う報告があるため、妊婦または妊娠の可能性がある女性、妊娠を希望する女性、授乳婦への投与は禁忌である
【副作用】
・肝障害、CK上昇や筋脱力などのミオパチー様症状、さらに血中および尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症が稀ながら報告されている
・横紋筋融解症などのリスクは、スタチン代謝（CYP3A4、CYP2C9など）に影響を有する薬剤やフィブラート系薬、ニコチン酸誘導体などの併用で増加する

陰イオン交換樹脂

腸管内で胆汁酸と結合して脂質の吸収阻害とともに小腸での胆汁酸の再吸収を抑制し、便中への排泄を促進し、コレステロールから胆汁酸への異化を促進する。
その結果、肝細胞内コレステロールプールが減少しＬＤＬ受容体の合成促進、ＬＤＬの血中から肝への取り込みの亢進が起こる。
コレスチラミン（クエストラン）、コレスチミド（コレバイン）がある。
クエストランは粉末であり、コレバインは服用錠数が多いため服薬コンプライアンスが悪い。
両剤とも高ＴＧ血症には適さない。
冠動脈疾患（ＣＡＤ）に対する一次予防試験を先駆けて行い、コレステロール仮説を立証した薬剤である。

・腸管内で胆汁酸を吸着しその排泄を促進することで、胆汁酸の腸肝循環を阻害し、肝臓でのコレステロールから胆汁酸への異化を亢進する。その結果、肝臓のコレステロールプールの減少と、その代償作用として肝臓でのLDL受容体の発現（活性）増強による血中LDLの取り込み亢進が生じ、血中LDL-Cが低下する
・肝臓でのコレステロール生合成亢進を伴うことがあり、スタチンとの併用は合理的である
・副作用などの理由でスタチンに忍容性がない患者や、妊婦または妊娠の可能性がある女性において、薬物療法が必要な場合の第一選択薬となり得る
・吸着が指摘されている薬剤の併用時には、服用間隔をあけるなどの服薬指導が必要である
・脂溶性ビタミン（A、D、E、K）、葉酸の吸収阻害が起こる可能性があるため、長期服用の際にはこれらの補給を考慮する
【副作用】
・主な副作用は消化器症状（便秘、腹部膨満感など）である

プロブコール

・作用機序として、主にコレステロールの胆汁中への異化排泄促進が考えられている
・LDL-C低下作用だけでなく、HDL-C低下作用も示す
・黄色腫の縮小や消失などの作用を示す
・抗酸化物質であり、かつ脂溶性であるため、リポ蛋白中に取り込まれて強力な抗酸化作用を示す
【副作用】
・主な副作用は消化器症状や肝障害、発疹などである
・重大な副作用として心電図上のQT延長に伴う心室性不整脈の報告がある

小腸コレステロールトランスポーター阻害薬

ゼチーアは小腸粘膜細胞に存在するNPC1L1経路を阻害して、小腸における食事及び胆汁中のコレステロール吸収を選択的に阻害する。
2007年4月に承認された。
小腸壁で食事性及び胆汁性のコレステロールの吸収を選択的に阻害する。
小腸からのコレステロール吸収の約半分がコレステロールトランスポーターであるNPC1L1により吸収され、本剤はNPC1L1を特異的に阻害することによってLDL-Cを中心とする脂質異常を改善する。

レジンと異なり体内に吸収され、腸肝循環を経たのち約７８％が糞便中に排泄される。
コレステロール吸収を選択的に阻害するため、ビタミンＡやＤなどの脂溶性ビタミンの吸収には全く影響を与えない。
また、インスリン抵抗性改善効果や脂肪肝改善効果が期待される。

ゼチーアとスタチン製剤を併用することによって、LDL値を下げる効果が大きくなることや、心血管疾患の発症抑制効果があることが知られています。

・小腸粘膜に存在する小腸コレステロールトランスポーター（NPC1L1）を阻害して、小腸での食事および胆汁由来のコレステロール吸収を抑制することにより、血中コレステロール低下作用を示す
・コレステロール吸収を選択的に阻害するため、脂溶性ビタミンの吸収には影響を与えない
・肝臓でのコレステロール生合成が代償的に亢進するため、スタチンとの併用により、血中コレステロールが相補的に低下する
【副作用】
・主な副作用は消化器症状（便秘、下痢、腹痛など）である
・スタチン同様、CK上昇や筋脱力などのミオパチー様症状、横紋筋融解症が稀ながら報告されている

単独でも有効であるが、スタチンとの併用で相乗的なLDLが得られる。
スタチンと同様、CRP低下作用も報告されているが、大規模試験による心血管イベント減少が確認されていない。
今後の報告が期待される。
スタチンで十分なＬＤＬ－Ｃ低下が得られない場合の併用薬として有用。
フィブラート薬との併用薬としてはスタチンより安全性が高い。

フィブラート系薬

核内受容体であるperoxisome proliferator-activated receptor (PPAR)αのリガンドとして作用し、同受容体を活性化する。
この作用機序でフィブラート系薬の多様な薬理作用をほぼ説明できる。
リポ蛋白リパーゼ（ＬＰＬ）、肝性TGリパーゼ活性を高め、カイロミクロン、VLDL、IDLの異化を促進し、肝において脂肪酸の合成を抑制し、脂肪酸酸化亢進によりTGの合成を抑制する。
またアポ蛋白A-ⅠとA-Ⅱの合成を亢進させHDL-Cを上昇させる。

フィブラート系薬についてはCADに対する一次並びに二次予防試験が行われ、その有用性が部分的に証明されている。
なお、フェノフィブラートには尿酸排泄作用があり、高尿酸血症を伴う高TG血症に適している。
スタチンとの併用でも横紋筋融解症の増加はみられなかった。

・核内受容体であるPPARαに結合してPPARαを活性化することで、脂質代謝に関わる種々の蛋白質の発現を調節し、TG低下やHDL-C増加などの作用を示す
・高TG血症に対して最も効果的な薬剤である
【副作用】
・重大な副作用の一つに横紋筋融解症がある。横紋筋融解症は、腎障害患者への使用やスタチンとの併用で起こりやすいため注意が必要である

ＶＬＤＬの異化促進、合成阻害により、主にトリグリセリド（ＴＧ）が低下する。
新しい薬剤では総コレステロールも低下する。
type Ⅲの脂質異常症がよい適応。Ⅱbにも用いられる。
ニコチン酸との併用もよい。

主としてトリグリセリド低下薬である。
Ⅲ型ないしⅣ型脂質異常症や糖尿病に伴うⅡｂ型脂質異常症に有用である。
ＨＤＬコレステロール上昇作用もある。
消化器症状を生ずることがある。
胆石の発症を助長する可能性がある。
横紋筋融解を生ずることがあり注意を要する（特にスタチン類との併用で）。
腎機能低下症例（血清Ｃｒ≧２．０ｍｇ／ｄＬ）では使用を控える。

ニコチン酸誘導体

・ホルモン感受性リパーゼの活性化を抑制することにより、末梢脂肪組織での脂肪分解を抑制し、遊離脂肪酸の肝臓への流入を減少させる結果、肝臓でのリポ蛋白合成を抑制する。また、HDLの構成成分であるアポ蛋白 A-ᶗの異化を抑制することにより、HDL-C上昇作用を示す
・高LDL-C血症、高TG血症などに用いられる
【副作用】
・掻痒感や末梢血管拡張による顔面潮紅などが現れることがある
・インスリン抵抗性を悪化させる可能性があり、糖尿病の患者さんでは注意して使用する

多価不飽和脂肪酸

この薬は直接末梢の血管を拡げたり、血小板が固まるのを抑え血栓ができるのを予防したり、血管を柔らかく保つことで、末梢の血液の流れをよくする薬です。

肝でのVLDL合成を抑制し、TGを低下させる。
高純度の魚油からなるわが国独自の薬剤としてイコサペント酸エチル（エパデール）があるが、わが国で大規模臨床（予防）試験が行われ、CADに対する予防効果が証明された。
脂質異常症治療効果と抗血小板作用によるものと考えられる。

・EPAとDHAは、肝臓でのVLDL合成を抑制し、TGを低下させる
・主にTGが上昇する脂質異常症に用いられる
・抗血小板作用や抗炎症作用による動脈硬化予防も期待されている
【副作用】
・下痢などの消化器症状のほか、出血傾向に注意が必要である

【ロトリガ】
魚油由来のEPAとDHAの複合製剤（ロトリガ）がわが国でも２０１１年より発売されている。
海外の大規模臨床試験では、CAD予防効果が示されている。

PCSK9阻害薬（ヒト抗PCSK9モノクローナル抗体薬）

・LDL受容体の分解活性を有する蛋白質であるPCSK9に結合し、PCSK9のLDL受容体への結合を阻害することで、LDL受容体の分解を抑制する。その結果、肝臓でのLDL受容体の発現（活性）増強による血中LDLの取り込み亢進が生じ、血中LDL-Cが低下する
・FH、または心血管イベントの発症リスクが高く、スタチン治療下でも効果不十分な高コレステロール血症に、スタチンと併用して用いられる
・スタチンはPCSK9の合成を増やすため、PCSK9阻害薬との併用は合理的である
・LDL-C低下効果は既存の薬剤のなかで最も強力である
【副作用】
・主な副作用は注射部位反応である

MTP阻害薬

・肝細胞や小腸上皮細胞に多く発現するミクロソームトリグリセライド転送蛋白（MTP）に結合して、肝臓でのVLDLや小腸でのカイロミクロンの産生を抑制することにより、血中LDL-CやTGの低下作用を示す
・適応は「ホモ接合体FH」であり、他の薬物療法が効果を示さない場合でも、LDL-Cを低下させることが報告されている
【副作用】
・脂肪肝や下痢が認められるため、脂質やアルコール摂取量の管理が必要である